揭示免疫系統(tǒng)靶向維生素B12途徑來中和結(jié)核桿菌機制

全世界有將近18億人感染了結(jié)核分枝桿菌（Mtb），這是一種常見且偶而致命的細(xì)菌，它每年引起數(shù)百萬例結(jié)核病。這種細(xì)菌已經(jīng)與人類進化了數(shù)千年，為了自身的利益，想出了從人類宿主那里搶奪營養(yǎng)物質(zhì)的方法。人類也有同樣復(fù)雜的反擊方式。

在一項新的研究中，來自美國密歇根大學(xué)和哈佛大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種特定的機制：免疫系統(tǒng)利用一種稱為衣康酸（itaconate）的“武器”靶向結(jié)核分枝桿菌。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年11月1日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Itaconyl-CoA forms a stable biradical in methylmalonyl-CoA mutase and derails its activity and repair”。

人們直到最近才發(fā)現(xiàn)當(dāng)受到攻擊時，免疫系統(tǒng)會大量產(chǎn)生衣康酸。到目前為止，衣康酸如何讓這種致病性細(xì)菌繳械投降在某種程度上仍然是一個謎。

結(jié)核分枝桿菌隱藏在人體免疫細(xì)胞內(nèi)，利用膽固醇獲取生長和增殖所需的能量。在此過程中，這種細(xì)菌會產(chǎn)生一種稱為丙酸（propionate）的有毒中間體，它必須清除這種物質(zhì)。

一種清除丙酸的策略依賴于源自人類宿主的維生素B12。論文通訊作者、密歇根大學(xué)生物化學(xué)系教授Ruma Banerjee博士說，“B12是一種非常有趣的維生素，這是因為我們的細(xì)胞需要它的濃度很低，可能是所有維生素中濃度最低的，但它是生命所必需的。”

早在六十多年前，人們就已發(fā)現(xiàn)了這種維生素的一種生物活性形式，稱為輔酶B12，它參與細(xì)胞代謝。輔酶B12允許非常復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)在細(xì)菌和人類細(xì)胞中發(fā)生，這是因為它會釋放自由基（即未成對的電子），從而使得非常具有挑戰(zhàn)性的化學(xué)反應(yīng)成為可能。

通常，自由基非常不穩(wěn)定，因此壽命短。Banerjee說，“在體內(nèi)，自由基會引起細(xì)胞損傷和DNA損傷，這是因為它們具有很高的反應(yīng)性。”她解釋說，輔酶B12產(chǎn)生的這對自由基---稱為雙自由基（biradical）---活性很強，這就提出了一個問題，即依賴于輔酶B12的甲基丙二酰輔酶A變位酶（methylmalonyl-CoA mutase, MCM）如何能夠包含和使用這個雙自由基。

在這項新的研究中，這些研究人員能夠證實衣康酸的活化形式，即衣康酸-輔酶A（itaconyl-CoA），在結(jié)核菌中阻斷B12依賴性途徑，阻止它們利用丙酸生長。Banerjee說，它作為一種誘餌來做到這一點，“誘導(dǎo)這種B12依賴性酶使用itaconyl-CoA作為底物，這隨后導(dǎo)致其中的一個自由基自殺。”

此外，itaconyl-CoA/輔酶B12反應(yīng)產(chǎn)生了一種穩(wěn)定的雙自由基，這種穩(wěn)定的雙自由基可持續(xù)一個多小時，而不是快速消失。這使得論文**作者、密歇根大學(xué)生物化學(xué)系的Markus Ruetz博士與密歇根大學(xué)化學(xué)系的Markos Koutmos博士領(lǐng)導(dǎo)的一個結(jié)構(gòu)生物學(xué)團隊合作，培養(yǎng)出這種含有穩(wěn)定雙自由基的B12依賴性酶的晶體，并獲得它的三維結(jié)構(gòu)。

Ruetz說，“這是**次有人觀察到這種雙自由基。”Koutmos補充說，“理解酶如何利用這種反應(yīng)性可能有助于我們改變這種方法的用途，并且可能在化學(xué)方面具有無價的價值。”

這一新發(fā)現(xiàn)也可以解釋為什么3%～5%的人類攜帶突變基因。Banerjee說：“除了B12水平稍低外，CLYBL基因發(fā)生突變的人沒有明顯的不良反應(yīng)。”他推測這有助于預(yù)防感染。