靶向ASIC通道有可能減輕與黃疸相關(guān)的神經(jīng)損傷

膽紅素（bilirubin）是血液中紅細(xì)胞的血紅素代謝后的廢棄物，主要由血紅蛋白轉(zhuǎn)化而來(lái)。人的紅細(xì)胞的壽命一般為120天。紅細(xì)胞死亡后變成間接膽紅素，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為直接膽紅素，組成膽汁，排入膽道，最后經(jīng)大便排出。間接膽紅素與直接膽紅素之和就是總膽紅素。上述的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，均可使人發(fā)生黃疸。

當(dāng)膽紅素超過(guò)正常值時(shí)，膽紅素就偏高，即為高膽紅素血癥（hyperbilirubinemia）。當(dāng)總膽紅素在34μmol/L時(shí)，臨床上即可發(fā)現(xiàn)黃疸；如血清總膽紅素超過(guò)正常范圍而肉眼看不出黃疸，則稱為隱性黃疸。黃疸最常見(jiàn)于肝膽疾病 ，但其他系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)。

新生兒高膽紅素血癥（hyperbilirubinemia），也稱為黃疸（jaundice），是一種由高膽紅素水平引起的兒科疾病。當(dāng)伴有因感染、局部缺血和缺氧導(dǎo)致的酸中毒時(shí)，黃疸可引起神經(jīng)毒性并導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。

一種流行的觀點(diǎn)是酸中毒會(huì)增加血腦屏障對(duì)膽紅素的通透性，并加劇它的神經(jīng)毒性。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)上海交通大學(xué)、加拿大多倫多病童研究所、多倫多大學(xué)和烏克蘭國(guó)家科學(xué)院博格莫萊茨生理學(xué)研究所的研究人員在人類樣本和動(dòng)物模型中研究了酸中毒與與黃疸之間的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)相比于不伴有酸中毒的黃疸新生兒，在來(lái)自伴有酸中毒和黃疸的新生兒的樣本中，神經(jīng)元損傷增加了。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年2月12日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Bilirubin enhances the activity of ASIC channels to exacerbate neurotoxicity in neonatal hyperbilirubinemia in mice”。

他們發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥伴有酸中毒的嬰兒的腦脊液中細(xì)胞死亡標(biāo)志物乳酸脫氫酶（LDH）的濃度升高，與酸中毒的嚴(yán)重程度呈較強(qiáng)的相關(guān)性，但與膽紅素濃度的升高無(wú)關(guān)。

在小鼠新生神經(jīng)元中，膽紅素顯示出有限的毒性，但能強(qiáng)有力地增強(qiáng)酸敏感離子通道（acid-sensing ion channel, ASIC）的活性，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和峰值放電增加，并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

此外，在新生小鼠中，高膽紅素血癥和因缺氧引起的酸中毒促進(jìn)學(xué)習(xí)、記憶和復(fù)雜的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能遭受長(zhǎng)期損害，這種損害可通過(guò)剔除ASIC加以極大減弱。這些發(fā)現(xiàn)提示著靶向ASIC可能減輕與黃疸相關(guān)的神經(jīng)損傷。