基因療法有助于治療亨廷頓癥

亨廷頓舞蹈病（HD）是一種罕見的，由基因突變和大腦紋狀體區(qū)域的神經(jīng)變性引起的遺傳性疾病，其特征是肢體出現(xiàn)類似于舞蹈的異常運動。暨南大學腦修復中心的陳功博士領導的研究小組開發(fā)了一種新型基因療法，可在亨廷頓小鼠模型中再生功能性新神經(jīng)元。該研究成果已于2020年2月27日發(fā)表在《nature communications》雜志上。

我們正在開發(fā)一系列基于NeuroD1的基因療法，將腦內神經(jīng)膠質細胞直接重編程為功能新的神經(jīng)元，以治療各種腦部疾病，包括亨廷頓氏病，阿爾茨海默氏病，中風，ALS等。由于我們大腦中的每個神經(jīng)元都被神經(jīng)膠質細胞所圍繞，因此這種直接的神經(jīng)膠質到神經(jīng)元轉換技術在神經(jīng)再生的高效性和免疫排斥性方面都比干細胞移植治療具有更大的優(yōu)勢。”

陳功博士是在小鼠大腦神經(jīng)膠質細胞中過表達神經(jīng)轉錄因子來再生功能性新神經(jīng)元的先驅之一。 NeuroD1（神經(jīng)原性分化1）就是在正常大腦發(fā)育過程中促進神經(jīng)元生成的一種因子。 作者之前已經(jīng)證明了在小鼠大腦中NeuroD1的表達可以直接將皮質星形膠質細胞（一種神經(jīng)膠質細胞亞型）轉化為功能性神經(jīng)元（Guo等人。最近，作者還**報道了這種直接的星形膠質細胞向神經(jīng)元的直接轉化可以在非人類靈長類動物的大腦中成功復制。

之前研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生NeuroD1的神經(jīng)元主要是谷氨酸神經(jīng)元，占人腦總神經(jīng)元的80％以上，是大腦活動的主要驅動力。但是，HD是由GABA能神經(jīng)元的變性引起的，GABA能神經(jīng)元是一種抑制性神經(jīng)元，占紋狀體區(qū)域神經(jīng)元的90％以上。“為了產(chǎn)生GABA神經(jīng)元，我們將NeuroD1與另一種轉錄因子Dlx2結合在一起，后者已知在早期大腦發(fā)育過程中會產(chǎn)誘導GABA神經(jīng)元的發(fā)育，并成功地將紋狀體星形膠質細胞轉化為GABA能神經(jīng)元。在這里，我們使用了腺相關病毒（AAV）載體進行基因編輯，，從而開發(fā)了一種用于治療HD的新型基因療法。”AAV載體已在許多臨床試驗中被FDA批準為常見的基因治療載體。

在這項小鼠研究中，作者發(fā)現(xiàn)感染AAV的紋狀體星形膠質細胞中有80％直接轉化為GABA能神經(jīng)元，其余的星形膠質細胞可以增殖以補充自身的缺乏。基本上所有新生成的神經(jīng)元都具有電生理功能，能夠與其他神經(jīng)元形成突觸連接。他們進一步證明，新產(chǎn)生的神經(jīng)元可以將它們的軸突投射到正確的目標區(qū)域，表明它們已經(jīng)整合到全腦回路中。 “這項研究最令人興奮的發(fā)現(xiàn)是，在基因治療后，小鼠運動功能明顯恢復，壽命顯著延長。”