科學(xué)家**揭示細(xì)胞焦亡的抗腫瘤免疫功能

3月11日，北大化院應(yīng)用化學(xué)系劉志博研究團(tuán)隊(duì)和北京生命科學(xué)研究所邵峰研究團(tuán)隊(duì)共同于《自然》雜志在線(xiàn)刊文，揭示少部分的腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡，就足以有效調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，進(jìn)而激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

該發(fā)現(xiàn)為腫瘤免疫治療藥物研發(fā)提供了新的思路，Gasdermin家族蛋白也成為潛在的腫瘤免疫治療的生物標(biāo)志物，這類(lèi)蛋白的激動(dòng)劑則很有可能成為抗腫瘤藥物研發(fā)的新方向。

在活體內(nèi)實(shí)現(xiàn)腫瘤選擇性的蛋白功能調(diào)控，對(duì)生命科學(xué)研究和臨床藥物開(kāi)發(fā)都有著非常重要的意義，但目前仍是化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

該研究工作一方面展現(xiàn)了基于三氟化硼脫硅反應(yīng)的“雙靶向激活”策略效率高、生物正交性好的優(yōu)勢(shì)，另一方面揭示了將探針改造為激活劑這一設(shè)想在活體蛋白激活上的巨大潛力。

在前期工作中，劉志博實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)一類(lèi)含硼氨基酸探針（18F-硼氨酸）在腫瘤上有顯著且特異的攝取，并將其用于臨床中腦瘤的早期診斷和精確劃界。

在該項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)硼氨酸上的三氟化硼基團(tuán)可直接用于硅烷的脫除反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，研究人員在細(xì)胞以及活體水平上構(gòu)建了苯丙硼氨酸（Phe-BF3）介導(dǎo)的生物正交剪切系統(tǒng)，賦予硼氨酸探針激活功能，并通過(guò)“雙靶向激活”策略實(shí)現(xiàn)了腫瘤選擇性的蛋白功能調(diào)控。該系統(tǒng)具有普適性，但對(duì)于需要在腫瘤細(xì)胞內(nèi)選擇性釋放的蛋白更具優(yōu)勢(shì)，而Gasdermin蛋白就是一個(gè)范例。

邵峰實(shí)驗(yàn)室近年研究發(fā)現(xiàn)Gasdermin家族蛋白是細(xì)胞焦亡的執(zhí)行分子。Gasdermin蛋白在細(xì)胞內(nèi)被激活后，其N(xiāo)端結(jié)構(gòu)域在細(xì)胞膜上寡聚成孔，最終導(dǎo)致細(xì)胞裂解性死亡，誘導(dǎo)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。研究人員將該生物正交系統(tǒng)應(yīng)用到Gasdermin蛋白后，實(shí)現(xiàn)了腫瘤原位且可控性地激活細(xì)胞焦亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤中引發(fā)細(xì)胞焦亡可誘導(dǎo)機(jī)體高效的抗腫瘤免疫活性，進(jìn)而清除腫瘤。