Nature：利用甘露糖苷選擇性地清除腸道中的致病性大腸桿菌，有望治療復發性尿路感染

　　威正翔禹生物viansaga導讀：尿路感染（urinary tract infection, UTI）是最為常見的感染之一，而且即便接受治療，它們往往一次又一次地復發。大多數UTI是由無害地生活在腸道內的大腸桿菌擴散到尿路中導致的。

　　然而，當通過糞便釋放出來時，這些細菌能夠擴散到尿路口甚至向上擴散到膀胱，在那里，它們能夠導致問題。常規的看法認為UTI經常復發是因為來自腸道的含有致病性細菌的細菌群體持續地重新定植在尿路中。

　　在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學圣路易斯醫學院分子生物學教授Scott J. Hultgren博士及其團隊推斷如果他們能夠降低腸道中的危險性大腸桿菌數量，那么他們可能降低發生UTI的幾率，并且可能阻止一些復發性感染。

　　首先，這些研究人員鑒定出大腸桿菌在腸道中存活所需的基因。一組基因編碼菌毛，即大腸桿菌表面上的毛狀附屬物，它允許這些細菌像分子維可牢那樣附著到組織上。若缺乏這種菌毛，這些細菌不能夠在腸道中茁壯成長。

　　早期的研究已發現這種鑒定出的菌毛附著到在膀胱表面上發現的甘露糖。這種菌毛利用附著的甘露糖緊緊地結合膀胱表面上的甘露糖受體，從而允許這些細菌在人小便時避免被沖走。缺乏這種菌毛的細菌不能夠導致小鼠發生UTI。

　　在此之前，Hultgren和論文共同作者、華盛頓大學生物化學與分子生物物理學副教授James W. Janetka博士對甘露糖進行化學修飾產生一類被稱作甘露糖苷的分子，甘露糖苷雖然類似于甘露糖，但是這些細菌能夠利用它們的菌毛更加緊緊地結合到甘露糖苷上。不同于甘露糖受體的是，這些甘露糖苷并不附著到膀胱壁上，因此，這些細菌緊緊抓住甘露糖苷而不是甘露糖受體，能夠被尿液沖走。

　　鑒于這些研究人員發現這種相同的菌毛也允許這些細菌結合到腸道上，他們推斷甘露糖苷治療能夠降低大腸中的大腸桿菌數量，從而可能阻止這些細菌擴散到膀胱中。

　　為了測試這一看法，他們將尿路致病性大腸桿菌菌株導入到小鼠的膀胱和腸道中來反映在人體中觀察到的情形。在發生UTI的女性體內，這些導致膀胱問題的相同細菌通常也被發現生活在腸道中。

　　這些研究人員讓這些小鼠口服三劑甘露糖苷，隨后在接受最后一劑甘露糖苷之后，測量了膀胱和腸道中的細菌數量。他們發現這些致病性細菌在膀胱中幾乎全部消失，并且它們在腸道中的數量降低了100倍，從每種樣品1億個細菌降低到每種樣品100萬個。

　　論文**作者Caitlin Spaulding說，“盡管我們不能完全將這種細菌菌株從腸道中清除，但是這些結果仍然是有前景的。降低腸道中的致病性細菌數量意味著能夠進入尿路和導致UTI的細菌數量變得更少了。”

　　這些研究人員研究過的這種菌毛也在大多數大腸桿菌菌株和一些相關的細菌物種中發現到。在理論上，甘露糖苷治療能夠導致生活在腸道中的具有相同菌毛的其他細菌被尿液清洗走，這幾乎與抗生素治療殺死靶細菌和旁觀的細菌一樣。清除無害的細菌潛在地為腸道中更加危險的細菌生長騰出空間。這能夠導致腸道紊亂，這是廣譜抗生素治療的已知風險之一。

　　通過與論文共同作者、華盛頓大學圣路易斯醫學院教授Jeffrey I. Gordon博士合作，這些研究人員測量了在甘露糖苷治療后的腸道微生物組組成。他們發現甘露糖苷治療除了對導致大多數UTI的細菌之外，對其他的腸道細菌產生最小的影響。這與抗生素治療后觀察到的很多細菌物種豐度發生大規模變化形成鮮明的對比。Spaulding說，“這一發現是激動人心的，這是因為我們開發出一種能夠像分子手術刀那樣發揮作用的藥物。它特異性清除你想要去掉的靶細菌，同時讓微生物群落中的剩余細菌保持完好無損。”

　　再者，鑒于甘露糖苷不是抗生素，它可能潛在地被用來治療抗生素耐藥性細菌菌株導致的UTI。

　　鑒于小鼠和女性的尿路結構和行為存在的差異使得利用小鼠測試降低腸道中的細菌載量是否真地降低復發性UTI發生次數遭受挑戰。為了解答這一問題，還需開展人體研究。（威正翔禹生物 viansaga.com）

　　原始出處：

　　Caitlin N. Spaulding, Roger D. Klein, Ségolène Ruer et al. Selective depletion of uropathogenic E. coli from the gut by a FimH antagonist. Nature, Published online 14 June 2017, doi:10.1038/nature22972