PTEN基因失活導(dǎo)致癌癥

克利夫蘭診所(Cleveland Clinic)聯(lián)合領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際研究小組發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有PTEN基因突變的患者仍然可能經(jīng)歷與PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征(The PTEN hamartoma tumor syndrome， PHTS)相關(guān)的高癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

在一項(xiàng)發(fā)表在New England Journal of Medicine上的新研究中，克利夫蘭診所基因組醫(yī)學(xué)研究所醫(yī)學(xué)博士Charis Eng和意大利都靈大學(xué)醫(yī)學(xué)博士Pier Paolo Pandolfi共同領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，基因WWPI的突變可能是導(dǎo)致PHTS相關(guān)癌癥的額外基因因素。

總的來(lái)說(shuō)，PHTS指的是一系列攜帶生殖系PTEN突變的遺傳性疾病，這些疾病增加了良性生長(zhǎng)和腫瘤、認(rèn)知和行為缺陷，巨頭畸型以及某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。雖然腫瘤抑制基因PTEN的胚系突變是確定的PHTS的原因，但已發(fā)現(xiàn)大約75%具有典型臨床特征的個(gè)體不攜帶PTEN突變(稱為"野生型")。

"我們的研究結(jié)果表明，在我們所見(jiàn)的沒(méi)有PTEN基因突變的病人中，WWPI基因突變可能至少占了一部分原因，"Eng博士說(shuō)。"重要的是，與PTEN不同，WWPI及其調(diào)控的細(xì)胞通路是可用藥的靶點(diǎn)，這一事實(shí)對(duì)癌癥預(yù)防和治療具有重要意義，并可能為未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)研究打開(kāi)大門。"

在本研究中，研究人員分析了一組PTEN野生型患者的WWP1變異，因?yàn)橹暗难芯堪l(fā)現(xiàn)，由WWPI編碼的酶在多種類型的癌癥中可以過(guò)度表達(dá)和/或擴(kuò)增，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭锌梢砸种芇TEN功能并導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)。

他們?cè)谝粋€(gè)具有oligopolyposis(結(jié)腸和直腸內(nèi)墻異常增生為特征的疾病)和早發(fā)性結(jié)腸癌家族史的人群中發(fā)現(xiàn)了這些突變，擴(kuò)大分析無(wú)關(guān)的病人發(fā)現(xiàn)WWP1生殖系變異在4%的PTEN野生型患者胃腸道oligopolyposis為主要臨床特征。這是很重要的，因?yàn)楣丫郜F(xiàn)象長(zhǎng)期以來(lái)一直回避因果關(guān)系。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，生殖細(xì)胞系WWP1變異在受散發(fā)癌癥影響的患者中顯著富集，包括與PHTS相關(guān)的癌癥類型，特別是結(jié)直腸腺癌和甲狀腺癌。

在機(jī)制層面上，他們發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校承￤WP1變異導(dǎo)致WPP1酶的異常激活，抑制PTEN功能，最終通過(guò)增加腫瘤發(fā)生而導(dǎo)致癌癥的發(fā)展和進(jìn)展。

雖然還需要更多的研究，但研究人員得出結(jié)論，PTEN野生型患者的生殖細(xì)胞系WWP1變異可能受益于預(yù)防和/或治療措施，調(diào)節(jié)WWP1-PTEN軸。

Pandolfi博士說(shuō)："這些發(fā)現(xiàn)是非常令人興奮的，因?yàn)樗鼈兩婕岸喾N組織中WWP1體細(xì)胞癌癥的成因，暗示了癌癥易感性，并具有重要的預(yù)后和治療價(jià)值。因?yàn)檫@些酶是現(xiàn)有的藥物可以進(jìn)行靶向治療的。"

Eng博士是基因組醫(yī)學(xué)研究所的首任主席和個(gè)性化遺傳保健中心主任。她是Sondra J.和Stephen R. Hardis癌癥基因醫(yī)學(xué)的教授。Pandolfi博士是都靈大學(xué)和哈佛醫(yī)學(xué)院的癌癥生物學(xué)和遺傳學(xué)教授。

這項(xiàng)研究得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院、國(guó)家癌癥研究所、美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)臨床研究教授、乳腺癌研究基金會(huì)和多麗絲·杜克杰出臨床科學(xué)家獎(jiǎng)的部分支持。