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一種雙機(jī)制抗生素殺死革蘭氏陰性細(xì)菌并避免耐藥性

2020-06-08 11:00來(lái)源：生物谷


抗生素耐藥性的增加和新抗生素發(fā)現(xiàn)的減少造成了全球健康危機(jī)。值得特別關(guān)注的是，幾十年來(lái)沒有新的抗生素藥物被批準(zhǔn)用于治療革蘭氏陰性病原體。


近日來(lái)自美國(guó)普林斯頓大學(xué)、歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室和加州大學(xué)圣巴巴拉分校的研究人員在Zemer Gitai教授的帶領(lǐng)下，確定了一種新的化合物--SCH-79797--可以通過一種獨(dú)特的雙靶向作用機(jī)制(MoA)殺滅革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌，且耐藥頻率低得無(wú)法檢測(cè)。相關(guān)研究成果發(fā)表在Cell雜志上，題為"A Dual-Mechanism Antibiotic Kills Gram-Negative Bacteria and Avoids Drug Resistance"。

該研究論文的亮點(diǎn)包括：


SCH-79797同時(shí)殺滅革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌，且耐藥頻率低得無(wú)法檢測(cè)；


它的作用是同時(shí)靶向葉酸代謝和膜完整性；


SCH-79797的雙靶向是協(xié)同的，但只有在相同的化學(xué)支架才有此效果；


Irresistant -16是一種SCH衍生物，能有效治療小鼠淋病感染。


為了確定SCH-79797的MoA的特征，研究人員結(jié)合了定量成像、蛋白質(zhì)組、遺傳、代謝組和細(xì)胞分析等手段，發(fā)現(xiàn)了SCH-79797有兩個(gè)獨(dú)立的細(xì)胞靶點(diǎn)，葉酸代謝和菌膜完整性，并且在殺滅耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)持久性方面優(yōu)于聯(lián)合治療。


隨后，研究人員以SCH-79797的分子核心為基礎(chǔ)，開發(fā)了一種增強(qiáng)效力的衍生物--Irresistant -16，并在小鼠陰道感染模型中顯示其對(duì)淋球菌的療效。


研究人員表示，這一有前景的抗生素先導(dǎo)表明，在單一化學(xué)支架上結(jié)合多個(gè)MoAs可能是一種未被充分重視的方法，可以用于靶向具有挑戰(zhàn)性的細(xì)菌病原體。