母乳如何調(diào)節(jié)跨代免疫性遺傳

結(jié)腸中名為ROR-γt+ 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）能夠抑制過(guò)度的機(jī)體炎癥反應(yīng)，但同時(shí)其也會(huì)減緩機(jī)體對(duì)病原體的清除速度，目前研究人員并不清楚這些細(xì)胞被調(diào)節(jié)的分子機(jī)制；近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cell上題為“Breast Milk Modulates Transgenerational Immune Inheritance”的綜述文章中，來(lái)自伯爾尼大學(xué)的科學(xué)家們揭示了母乳調(diào)節(jié)隔代免疫遺傳的分子機(jī)制，同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，個(gè)體出生后的一個(gè)關(guān)鍵時(shí)間段內(nèi)，ROR-γt+細(xì)胞的設(shè)定點(diǎn)或許能通過(guò)母乳中的免疫球蛋白A（IgA）具有非遺傳的母體遺傳特性。

腸道免疫系統(tǒng)面臨著獨(dú)特的挑戰(zhàn)，即如何包含并對(duì)腸道菌群產(chǎn)生合適的反應(yīng)，腸道下段內(nèi)巨大的微生物群體能被一層上皮細(xì)胞與粘膜組織相隔開(kāi)，免疫互助的機(jī)制往往會(huì)與消除入侵或粘附的胃腸道病原體的能力充分平衡，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）會(huì)被腸道菌群誘導(dǎo)，其依賴于轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)視黃酸受體相關(guān)的孤兒受體γt（ROR-t）/cMaf來(lái)設(shè)定宿主-微生物的互利共生，Tregs會(huì)限制炎癥但卻會(huì)減緩病原體的清除率，這種調(diào)節(jié)性通路需要在新生兒機(jī)體中發(fā)揮作用，從而確保微生物菌群能在其機(jī)體中存活并繁殖。這項(xiàng)研究中，研究者揭示了一種非遺傳、非表觀遺傳學(xué)的母體遺傳模式，這種模式?jīng)Q定了后代機(jī)體中ROR-γt+ Tregs細(xì)胞的豐度。

為了確保所觀察到的母源性遺傳是基于遺傳傳播還是表觀遺傳學(xué)印記，研究人員進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，將幼崽從具有遺傳背景的母鼠轉(zhuǎn)移到擁有不同遺傳背景的哺乳鼠中，值得注意的是，ROR-γt+ Tregs的表型在很大程度上是由哺乳的母親所決定的，這就表明其大部分都是非基因遺傳性的，因此，哺乳母親的影響或許可以影響女兒甚至傳給下一代。

那么到底是什么機(jī)制介導(dǎo)了母乳喂養(yǎng)對(duì)ROR-γt+ Tregs細(xì)胞設(shè)定點(diǎn)的效應(yīng)呢？研究者發(fā)現(xiàn)，在哺乳過(guò)程中抗生素所介導(dǎo)的微生物群落的剔除往往需要微生物的生物量來(lái)消除其所產(chǎn)生的傳播效應(yīng)，與這一觀點(diǎn)一致的是，研究人員已知在無(wú)菌小鼠體內(nèi)ROR-γt+ Tregs細(xì)胞的水平是明顯下降的，而且一組特定的微生物就能夠介導(dǎo)這種誘導(dǎo)效應(yīng)。然而，研究人員并未發(fā)現(xiàn)與ROR-γt+ Tregs頻率相關(guān)的特定細(xì)菌種類的傳播情況，這就表明，微生物群落的差異或許并不能解釋遺傳差異。

目前研究人員正在建立在母源性非遺傳傳播過(guò)程中母源性抗體所扮演的關(guān)鍵角色，通過(guò)重點(diǎn)關(guān)注ROR-γt+ Tregs細(xì)胞特性的免疫性變量，研究者揭示了抗體（IgA）在母源性非基因遺傳過(guò)程中扮演的關(guān)鍵角色，ROR-γt+ Tregs細(xì)胞的比例與腸道中IgA的反應(yīng)或許存在負(fù)向關(guān)聯(lián)特性，而且這種關(guān)聯(lián)在哺乳期間就能夠被建立，一種可能性的解釋就是，母乳中的IgA含有特定的腸道菌群，而且其能限制哺乳后代機(jī)體中局部粘膜免疫力的誘導(dǎo)，因此，相互的負(fù)反饋或會(huì)影響IgA和ROR-γt+ Tregs的反應(yīng)，這對(duì)于IgA的反應(yīng)或許相對(duì)有利一些，或者說(shuō)，這種抑制在本質(zhì)上可能是短暫的，而后代機(jī)體中的IgA反應(yīng)可能最終會(huì)被母源性的IgA所促進(jìn)。

研究人員提出了一種模型，在該模型中，腸道免疫調(diào)節(jié)是由兩種看似多余的互相抑制的系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，即IgA抗體和ROR-γt+ Tregs細(xì)胞，炎癥刺激的特性能夠決定到底是IgA-hi型（病原體清除，3型炎癥）還是ROR-γt+ Treg-hi型（2型炎癥，致病微生物的定植）；由于缺乏適當(dāng)?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)機(jī)制，因此確定具有IgA和ROR-γt+ Tregs基因缺陷的小鼠在微生物菌群環(huán)境中的范圍或?qū)⑹欠浅Ｓ腥さ摹?/span>

母源性IgA/ROR-γt+ Treg表型的遺傳會(huì)使得后代攜帶哺乳期母親所用的免疫經(jīng)歷，從而為后代做好準(zhǔn)備，同時(shí)還能避免不必要的自身炎癥發(fā)生。這種新型的調(diào)節(jié)反饋回路位于緩慢持久的染色體進(jìn)化和快速且短暫的適應(yīng)性免疫調(diào)整之間，而且許多免疫進(jìn)展決定了宿主-微生物相互作用的長(zhǎng)期進(jìn)程。