成體干細胞穩態和衰老晝夜節律調節機制

一項刊登在國際雜志Cell Stem Cell上題為“Circadian Regulation of Adult Stem Cell Homeostasis and Aging”的研究報告中，來自西班牙巴塞羅那科技學院的科學家們通過研究揭示了成體干細胞穩態和衰老的晝夜節律調節機制；晝夜節律鐘（circadian clock，生物鐘）會在時間上組織機體全天的細胞生理學活動，從而使得每天的環境變化能得以預測，同時還能將潛在的有害生理過程暫時分離；通過在組織水平上同步所有細胞，晝夜節律鐘就能夠確保連貫的時間有機體生理學特性，通過最近研究人員對成體干細胞生理學特征的研究表明，衰老和干細胞晝夜節律鐘的擾動是緊密交織在一起的。

這篇綜述文章中，研究人員揭示了晝夜節律鐘調節成體干細胞功能的機制，以及在老化過程中晝夜節律鐘的改變如何調節決定成體干細胞穩態的內在和外在機制。文章中，研究人員從“成體干細胞的晝夜節律和生境”、“成體干細胞生境中的晝夜節律系統線索”、“成體干細胞的衰老和晝夜節律鐘”、“老化的系統性晝夜節律網絡”、“晝夜節律鐘的干擾和成體干細胞的老化”等方面進行了論述。

最近關注成體干細胞晝夜節律鐘的研究進展揭示了晝夜節律鐘對干細胞功能的重要性，研究結果表明，晝夜節律鐘所介導的成體干細胞生理學的時間組織對維持機體組織和干細胞的穩態至關重要，轉錄/翻譯振蕩系統及晝夜節律的輸出似乎適應了年輕機體每一個成體干細胞室維持特定穩態的需求；相比而言，在老化的成體干細胞中，其晝夜節律鐘會轉向到壓力為主的程序中。

有意思的是，似乎并非所有的成體干細胞室都會建立核心時鐘機器的轉錄振蕩模式，即使晝夜節律鐘的組分在大多數的干細胞中進行表達；具體而言，包括HSCs在內的胚胎干細胞和某些成體干細胞并不會建立強大的核心時鐘轉錄振蕩模式，但其金輝在分化過程中發育晝夜節律轉錄振蕩模式；目前研究人員并不清楚引發這種差異的機制背景和生理原因，胚胎干細胞和胎兒心臟中時鐘蛋白表達的轉錄后抑制與這些未分化的細胞中缺失晝夜節律鐘的功能存在一定關聯，而這種抑制作用的釋放可能會與分化過程有關。有意思的是，在體外B細胞分化期間誘導多能干細胞晝夜節律鐘的振蕩或許會誘發表觀遺傳學改變，進而促進工程化的胰島細胞成熟，這就揭示了，干細胞功能生物時鐘的建立是其向分化和成熟過程邁出的重要一步，后期研究人員將會深入研究揭示不同的成體干細胞室中存在功能性時鐘的重要性，同時還能確定哪些細胞內在或外在的信號能幫助決定時鐘的功能和晝夜節律輸出。

然而重要的是，即使在缺乏振蕩時鐘的干細胞群體中，研究者也能夠觀察到每日的生理性節律，這就表明，在這些細胞中，晝夜節律鐘能被生境、非轉錄線索或晝夜節律鐘依賴性的線索所建立；研究人員在表皮中發現了一種晝夜節律依賴性的例子，其中晝夜光周期足以維持參與翻譯和氧化磷酸化調節的基因轉錄的振蕩，目前研究人員仍然并不確定是否成體干細胞的生理學特性和衰老會受到晝夜節律鐘依賴的每日節律的調節的影響。

在外周組織中，晝夜節律鐘似乎只能作為一種振蕩器來允許上游同步環境線索（比如光照、食物攝入、代謝、溫度和機械線索等）來相應地協調下游時間組織生理學特性；在健康的年輕機體中，同步線索不受干擾的上游信號轉導會產生一種強大的振蕩機制，在機體衰老過程中信號轉導的惡化（比如減少自主神經支配、改變體液線索、增加ECM的僵硬程度）或會導致外周組織和成體干細胞中始終振蕩器的穩健性；反過來，這還會降低生物鐘對環境條件變化所作出反應的能力，并會潛在損害不同外周組織和成體干細胞之間時鐘的不同步性，后期研究者還需要深入研究來確定這些衰老相關的干擾所產生的影響。

晝夜節律的輸出對于維持成體干細胞的穩態和適當的日常組織功能非常重要，關鍵的是，盡管年輕小鼠的生物鐘輸出主要會處理特定組織或成體干細胞室的體內平衡功能，但在老年小鼠機體中，新的一組基因通常會變得有節律并參與到了組織特異性和壓力相關的反應中。目前研究人員并不清楚年齡相關的晝夜節律重編程被調節的分子機制，盡管表觀遺傳因子、壓力或年齡誘導的轉錄和轉錄后調節子都是改變生物鐘輸出的候選因素。

最后，歷史上晝夜節律性大多是通過單基因報告系統或在轉錄水平上來測定的，考慮到晝夜節律鐘的復雜轉錄后調節機制，在蛋白質水平和蛋白質修飾水平下評估核心時鐘的狀態，以及測定代謝組和微生物組的晝夜節律性對于后期科學家們理解晝夜節律鐘如何在衰老階段影響組織和成體干細胞的功能至關重要。