美成功用hPSC人造結(jié)腸

　　締一生物導(dǎo)讀：美成功用hPSC人造結(jié)腸

　　近日，美國科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室中采用人多能干細(xì)胞（hPSC），成功造出人類胚胎結(jié)腸。將之移植到小鼠體內(nèi)，其功能類似人的天然結(jié)腸。該發(fā)現(xiàn)發(fā)表在6月22日的Cell Stem Cell上。

　　該論文作者是美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心的研究人員，他們相信該項(xiàng)研究應(yīng)為世界**采用組織工程的方法，成功生成人工結(jié)腸（類器官）。這為今后研究結(jié)腸疾病建立了一個(gè)很好的人類模型，也為今后用于胃腸道器官移植開辟了很好的道路。

　　胃腸疾病目前發(fā)病率很高，它包括腸炎、結(jié)腸癌、腸易激綜合征、先天性巨結(jié)腸和息肉綜合征等。有些非常難治。論文**作者James Wells指出：“以往的研究受限于不能很好的建立出模仿人類胃腸疾病的動(dòng)物模型。該方法則使我們能夠解決這一問題”。

　　相比其他胃腸道組織，結(jié)腸再生難度很高，因?yàn)閷?duì)其分化和發(fā)育機(jī)理并不清楚。項(xiàng)目人員開展了一系列研究。他們先集中在后腸。后腸是發(fā)育為整個(gè)大腸（包括盲腸、結(jié)腸和直腸）的腸段。他們查詢了幾個(gè)公共數(shù)據(jù)庫（（GNCPro, TiGER, Human Protein Atlas），確定了后腸的分子標(biāo)志物。他們發(fā)現(xiàn)，SATB2可作為青蛙、小鼠和人后腸的標(biāo)志物。SATB2是DNA結(jié)合蛋白，能易化染色體的結(jié)構(gòu)改變。SATB2的序列保守性高，這使研究者推測，調(diào)控青蛙和小鼠的SATB2的信號(hào)，也可用于人，使人的結(jié)腸類器官再生。研究者還注意到，在表達(dá)SATB2的腸管區(qū)域，BMP高度活化。這使得研究者認(rèn)識(shí)到，BMP在后腸發(fā)育中起到關(guān)鍵作用。最終，研究顯示，BMP信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于青蛙和小鼠的后腸組織發(fā)育是必需的。

　　在培養(yǎng)人的hPSC來源的腸管時(shí)，研究者加入BMP培養(yǎng)三天。它誘導(dǎo)腸管后段HOX基因的解碼。HOX是控制胚胎從頭到腳發(fā)育的一組關(guān)鍵基因。研究者報(bào)告，后段HOX有助于表達(dá)SATB2的人結(jié)腸類器官形成。

　　然后該結(jié)腸類器官被移植到免疫缺陷的小鼠的腎囊中，6至10周。在這段時(shí)間里，研究者觀察了后段的內(nèi)分泌細(xì)胞的指標(biāo)。在天然人結(jié)腸發(fā)育中，該細(xì)胞會(huì)分泌發(fā)育所需的激素。研究者還請(qǐng)來了醫(yī)院的外科醫(yī)生，協(xié)助觀察了人結(jié)腸類組織的形態(tài)，結(jié)構(gòu)和細(xì)胞特征，發(fā)現(xiàn)和人的天然結(jié)腸都非常類似。

　　該模型建立后，研究人員計(jì)劃用它來觀察結(jié)腸上皮細(xì)胞及支持細(xì)胞在炎癥下的反應(yīng)，這有助于克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的機(jī)理研究。而且，該模型也有助于對(duì)正常和疾病狀態(tài)下人體腸道內(nèi)的微生物組開展研究。并且，該模型也可作為新藥在開展臨床試驗(yàn)之前的一個(gè)檢測平臺(tái)，因?yàn)樵S多口服藥都是胃腸道吸收的。

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　　論文出處：

　　Jorge O. Múnera, Nambirajan Sundaram, James M. Wells，et al.Differentiation of Human Pluripotent Stem Cells into Colonic Organoids via Transient Activation of BMP Signaling. Cell Stem Cell, 2017 DOI: 10.1016/j.stem.2017.05.020