揭示EBV通過重編程宿主表觀遺傳景觀促進胃癌新機制

胃癌是全球第三大癌癥死亡原因。作為最常見的人類病毒之一，愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus, 也稱為EB病毒, EBV）與大約8～10%的胃癌有關。在一項新的研究中，來自日本千葉大學、新加坡科技研究局和杜克-新加坡國立大學的研究人員揭示了EBV相關胃癌的新模式，即EBV病毒基因組直接改變宿主的表觀遺傳景觀，促進原癌基因（proto-oncogene，參與正常細胞生長的基因，發生突變后可變為致癌基因）的激活和腫瘤發生。相關研究結果于2020年7月27日在線發表在Nature Genetics期刊上，論文標題為“Cross-species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein–Barr virus–positive gastric adenocarcinoma”。

EBV通過重編程宿主表觀遺傳景觀促進胃癌新機制，圖片來自Chiba University | Duke-NUS Medical School | Genome Institute of Singapore。

人類基因組是人類遺傳信息的完整集合，表觀基因組描述了對基因組的修飾，這些修飾決定了基因在需要的時候和地點是開啟還是關閉。與遺傳信息不同的是，表觀基因組是動態的，對外界刺激的反應也是動態的；某些外界刺激會引起DNA的異常修飾，進而破壞正常的基因表達，導致癌癥的發生。

在論文通訊作者千葉大學醫學研究生院教授Atsushi Kaneda博士和杜克-新加坡國立大學癌癥與干細胞生物學項目教授Patrick Tan博士的領導下，這些研究人員對人類細胞的三維基因組結構進行了全面分析。這涉及胃癌細胞系、患者樣本、正常胃上皮細胞和EBV相關胃癌。通過結合病毒感染分析，他們發現EBV陽性胃癌特有的異常激活的基因組區域。在體外培養的胃細胞感染EBV的實驗中，他們重現了EBV與這些失活的關閉的基因組區域結合并導致它們異常激活的現象。

Kaneda教授解釋說，“細胞在其行為所必需的基因組區域上打上活性標記并加以利用，而在關閉的不被利用的非必需基因組區域上打上非活性標記。我們做出了驚人的觀察，當我們用EBV感染胃細胞時，在特定的基因組區域失去了強烈的非活性標記。”

這些研究人員進一步發現，關閉的基因組區域中“沉默”的基因增強子（有助于促進基因表達蛋白的短DNA片段）被這種病毒激活，上調附近的癌癥相關基因，導致癌細胞增殖。他們人員所說的這種“增強子侵染（enhancer infestation）”模型揭示了一種新型的腫瘤發生機制，這種機制不需要基因改變，而是通過重編程人細胞的表觀遺傳景觀，將潛伏的增強子從沉默狀態轉化為活躍狀態。

Tan教授評論道，“在所有EBV陽性胃癌細胞和原發性胃癌患者樣本的研究中，EBV DNA與同樣的也顯示出異常激活的宿主基因組區域結合。這些相同的基因組區域也通過實驗性EBV感染從非活性狀態變為活性狀態。”

這種“增強子侵染”機制導致了人細胞中相鄰原癌基因的激活，它很可能是多種癌細胞類型中EBV相關致癌的原因。值得注意的是，這些研究人員還發現，即使在消除EBV基因組后，它被誘導的表觀遺傳修飾仍然持續存在，這表明存在一種“打了就跑”的機制，即一旦EBV附加體（episome，指的是）改變了人細胞的染色質拓撲結構，這些改變的拓撲結構是穩定的，即使在去除EBV附加體后仍然存在。

Kaneda教授重申，“雖然8～10%的胃癌與EBV有關，但是我們相信我們的增強子侵染模型提供了一種涉及表觀基因組改變和病毒感染的癌癥新機制，這可能與更廣泛的癌癥和相關疾病有關。”

Tan教授補充道，“據估計，EBV的感染每年在全球范圍內導致超過20萬例癌癥，包括某些胃癌。我們的研究強調了EBV陽性惡性腫瘤中新的潛在藥物靶點，這些靶點是由表觀遺傳學揭示的，而以前通過更傳統的基因測序研究是看不到的。”