詳解人類氣道中的平滑肌細(xì)胞觸發(fā)哮喘機(jī)制

像COVID-19這樣的新型疾病正在推動(dòng)科學(xué)家們真正努力、真正快速地開展研究工作，以便為患者找到治療和治愈方法。但也有許多其他類型的存在已久的疾病，這些疾病已經(jīng)成為我們生活的一部分，以至于我們很容易忘記我們對(duì)它們及其原因的了解有多少。哮喘就是這些疾病之一，它影響著全世界數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的人。

科學(xué)家們認(rèn)為，哮喘是由人類氣道內(nèi)不健康細(xì)胞的行為導(dǎo)致的。然而，如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)東北大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞引發(fā)哮喘發(fā)作的方式不僅是它們之間相互交流的結(jié)果，而且也是氣道細(xì)胞與由重要蛋白和其他分子組成的稱為細(xì)胞外基質(zhì)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)相互作用的結(jié)果，其中細(xì)胞外基質(zhì)并不是細(xì)胞的一部分，而是作為細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生化支持起作用。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Advances期刊上，論文標(biāo)題為“Intercellular communication controls agonist-induced calcium oscillations independently of gap junctions in smooth muscle cells”。

這些新的研究結(jié)果表明，即使是相互接觸的健康人類氣道細(xì)胞在與不健康的細(xì)胞外基質(zhì)接觸的情況下對(duì)刺激的反應(yīng)方式也與哮喘患者的不健康細(xì)胞相似。

論文通訊作者、東北大學(xué)生物工程助理教授Harikrishnan Parameswaran說(shuō)，“幾十年來(lái)，我們已經(jīng)知道細(xì)胞外基質(zhì)可發(fā)生病理變化。但是，它在哮喘患者中的功能后果并不清楚。”

在哮喘發(fā)作期間，人體氣道中的細(xì)胞會(huì)對(duì)不同的物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)，并發(fā)生收縮或者說(shuō)硬化。這種腫脹會(huì)影響氣道向肺部供氣的能力。

鑒于當(dāng)這些細(xì)胞接受了很小劑量的引起這種生理反應(yīng)的物質(zhì)時(shí)，這種反應(yīng)就會(huì)發(fā)生，所以傳統(tǒng)的治療哮喘的研究主要集中在將它視作為這些特定細(xì)胞的疾病上。

然而，這些新的研究結(jié)果表明，哮喘并不完全是這些細(xì)胞的疾病。相反，Parameswaran說(shuō)，它可能是健康的氣道細(xì)胞發(fā)現(xiàn)自己在細(xì)胞外環(huán)境不好的情況下的結(jié)果。

這是因?yàn)殡S著這種疾病的發(fā)展，細(xì)胞外物質(zhì)的特性以及對(duì)這些氣道細(xì)胞的影響也會(huì)發(fā)生變化。Parameswaran說(shuō)，“這就為你提供了一種機(jī)制：這種細(xì)胞外基質(zhì)重塑實(shí)際上會(huì)影響氣道細(xì)胞的收縮。”

對(duì)哮喘患者的更好治療方法的研究通常集中在這些氣道細(xì)胞的病理學(xué)上而未將細(xì)胞外機(jī)制考慮在內(nèi)。科學(xué)家們一般都把注意力集中在位于氣道壁上的平滑肌細(xì)胞的集體行為上。這種類型的細(xì)胞位于我們內(nèi)臟的各個(gè)部位，包括腸道、子宮和其他中空器官，協(xié)調(diào)不同類型的不自主拉伸和擠壓。

我們的許多細(xì)胞利用它們內(nèi)部的小開口，即所謂的間隙連接（gap junction），進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)交流。這些開口的工作原理就像高速公路系統(tǒng)的隧道。通過(guò)這些間隙連接，細(xì)胞之間可以相互交談，并發(fā)送各種類型的信號(hào)分子來(lái)觸發(fā)生理機(jī)制，從而協(xié)調(diào)簡(jiǎn)單和復(fù)雜的身體功能。

眾所周知，細(xì)胞廣泛使用鈣波（calcium wave）通過(guò)間隙連接相互溝通。但即使在去除這些間隙連接后，Parameswaran團(tuán)隊(duì)也沒有觀察到鈣沿著肌肉傳播的方式發(fā)生變化。

在細(xì)胞外層，細(xì)胞在一起時(shí)與分開時(shí)對(duì)刺激的反應(yīng)不同。而它們的機(jī)械交流反應(yīng)就像它們接受了很強(qiáng)劑量的組胺，盡管它們并沒有接受。

這一觀察結(jié)果告訴Parameswaran團(tuán)隊(duì)，氣道細(xì)胞并不依賴間隙連接。相反，他說(shuō)，細(xì)胞外基質(zhì)的硬化似乎將它們連接起來(lái)，并產(chǎn)生了引發(fā)硬化反應(yīng)的集體行動(dòng)。

Parameswaran說(shuō)，他認(rèn)為哮喘之所以持續(xù)存在，是因?yàn)榭茖W(xué)家們沒有廣泛地針對(duì)性研究細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)的分子變化。

他說(shuō)，這就是為什么在人類氣道的特定情況下，這一發(fā)現(xiàn)意味著科學(xué)家們可能需要開始開發(fā)能夠靶向氣道中細(xì)胞外基質(zhì)硬化的療法來(lái)治療哮喘。

Parameswaran說(shuō)，“目前還沒有治療哮喘的方法。鑒于我們有具體的證據(jù)表明細(xì)胞外環(huán)境中的病理性硬化足以導(dǎo)致過(guò)度收縮，因此如今的當(dāng)務(wù)之急是觀察我們是否可以將靶向細(xì)胞外環(huán)境硬化作為一種療法。”

這些發(fā)現(xiàn)符合生物物理學(xué)中一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域，該領(lǐng)域探索細(xì)胞如何不僅僅是利用間隙連接來(lái)觸發(fā)體內(nèi)的集體行動(dòng)。論文共同作者、東北大學(xué)生物學(xué)教授Erin Cram說(shuō)，科學(xué)家們以前無(wú)法發(fā)現(xiàn)它們是如何在氣道中協(xié)調(diào)集體行為的。

Cram說(shuō)，“這些細(xì)胞作為一個(gè)集體的反應(yīng)與作為個(gè)體的反應(yīng)不同。這有點(diǎn)像一群對(duì)刺激做出不同反應(yīng)的暴徒，而不是四五個(gè)分散在一塊場(chǎng)地上的個(gè)體。”

從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，揭開這樣的細(xì)胞間交流方式也可能幫助其他科學(xué)家了解氣道和其他器官中的平滑肌如何與身體的其余部分在生物化學(xué)上發(fā)生相互作用。Cram實(shí)驗(yàn)室研究秀麗隱桿線蟲的生殖系統(tǒng)。秀麗隱桿線蟲是一種微型線蟲，它的細(xì)胞的行為方式與人類平滑肌細(xì)胞相似。