新研究揭示DNA損傷后的組蛋白降解促進(jìn)DNA修復(fù)

DNA損傷可能發(fā)生在基因組的任何地方，但大多數(shù)DNA被包裹在核小體上，這就使得修復(fù)復(fù)合體無法進(jìn)入。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自瑞士弗雷德里希米歇爾生物醫(yī)學(xué)研究所和巴塞爾大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)DNA會(huì)誘導(dǎo)組蛋白耗竭，這增加了DNA纖維的可訪問性和靈活性，并提高了同源重組修復(fù)過程中的同源搜索速度。相關(guān)研究結(jié)果于2020年9月23日在線發(fā)表在Molecular Cell期刊上，論文標(biāo)題為“DNA Damage-Induced Nucleosome Depletion Enhances Homology Search Independently of Local Break Movement”。論文通訊作者為Susan M.Gasser博士。

幾年來，Gasser及其研究團(tuán)隊(duì)一直在研究染色質(zhì)結(jié)構(gòu)如何在應(yīng)對(duì)DNA損傷的過程中發(fā)生變化，以便了解這些變化是否以及如何提高修復(fù)速度。在早期的一項(xiàng)研究中，Gasser實(shí)驗(yàn)室的前博士生Michael Hauer發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)對(duì)急性DNA損傷既有局部的反應(yīng)，也有全基因組范圍內(nèi)的反應(yīng)，大約30%的組蛋白在全基因組范圍內(nèi)被修飾、去除和降解，而且這種現(xiàn)象不僅僅是發(fā)生在損傷部位。這促使染色質(zhì)在細(xì)胞核中的移動(dòng)性更強(qiáng)。

論文**作者、Gasser實(shí)驗(yàn)室博士生Ana?s Cheblal在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，探究了這種染色質(zhì)動(dòng)態(tài)和分解的增加是否會(huì)通過同源重組影響DNA修復(fù)機(jī)制。

在這項(xiàng)新的研究中，Cheblal及其同事們強(qiáng)調(diào)，組蛋白降解和隨后的染色質(zhì)解壓縮（chromatin decompaction）確實(shí)會(huì)提高DNA修復(fù)效率和動(dòng)力學(xué)。Cheblal總結(jié)了這項(xiàng)研究的主要發(fā)現(xiàn)：“我們發(fā)現(xiàn)，DNA雙鏈斷裂可以通過組蛋白的受控降解引發(fā)異位的染色質(zhì)解壓縮[指的是在遠(yuǎn)處未受損的位點(diǎn)，而非局部]，這對(duì)基于同源重組的DNA修復(fù)至關(guān)重要。我們還發(fā)現(xiàn)，局部斷裂動(dòng)態(tài)對(duì)DNA修復(fù)不那么重要，可以通過增加異位染色質(zhì)移動(dòng)來加以彌補(bǔ)，而異位染色質(zhì)移動(dòng)與染色質(zhì)解壓縮相關(guān)。此外，我們排除了之前的一個(gè)假設(shè)：染色體從核外周脫離是DNA損傷反應(yīng)的一部分。”

當(dāng)被問及這項(xiàng)研究的更廣泛影響時(shí)，Cheblal說，“我們的研究將對(duì)CRISPR介導(dǎo)的基因療法至關(guān)重要，目前這種療法的效率太低，無法用于臨床。我們的研究結(jié)果表明將這項(xiàng)技術(shù)與經(jīng)過適當(dāng)上調(diào)的因子結(jié)合起來誘導(dǎo)組蛋白降解，可能會(huì)提高CRISPR-Cas9的編輯效率。”

通過同源重組修復(fù)DNA是CRISPR-Cas9靶向基因組編輯的基本原理。CRISPR-Cas9編輯技術(shù)主要作為研究工具，但也用于基因治療。初步研究表明，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，隨著組蛋白的耗竭，CRISPR-Cas9的編輯效率可以提高。