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技術專欄

文獻速讀：乳腺腫瘤細胞重塑骨髓血管微環境以支持轉移

2021-12-10 16:45來源：威正翔禹|締一生物

許多惡性腫瘤，都伴隨著腫瘤細胞轉移，給患者帶來巨大的痛苦。

而骨髓是多發性實體腫瘤的首選轉移部位，與預后差和發病率顯著相關。

骨轉移在晚期乳腺癌和前列腺癌患者中尤其常見（分別約70%和90%的患者發生）[1]。腫瘤侵入骨可導致嚴重的骨痛、骨折、危及生命的高鈣血癥和活動能力降低，這些都極大地影響生活質量[2]。

播散性腫瘤細胞(DTCs)在骨髓(BM)中建立轉移是由固有的細胞特性以及腫瘤-間質相互作用決定的。

在癌細胞入侵初期，DTC種子（播散性腫瘤細胞種子）在骨髓中特定的區域或“小生境”有利于定植。它們可以與生態位成分(如成骨細胞)結合，激活固有的促生存途徑，逃避免疫監控，并接受微環境的信號，啟動病變生長或進入休眠。

在乳腺癌中，轉移病灶的擴大與骨降解破、骨細胞的激活有關，破骨細胞釋放骨結合分子，并啟動一個反饋回路，刺激癌細胞增殖[3,4]。

新的研究表明，骨血管系統介導DTC獲得歸巢和干細胞特性，從而調節休眠細胞和增殖細胞狀態之間的平衡[5]。

此外，血管周圍生態位已被證明會對DTCs產生化療耐藥性。這些發現都強調了在BM定植期間，腫瘤細胞和基質成分之間復雜且不斷進化的共生關系。

盡管這些相互作用對疾病病理學至關重要，但實體腫瘤細胞在BM空間浸潤的高分辨率時空研究仍然缺乏。了解轉移性生態位的特征和生態位形成的驅動因素對轉移性疾病的預防和治療至關重要。

也就是說，雖然越來越多的證據表明，癌細胞在骨髓中特定的生態位上定居，以支持它們的長期繁殖，但調節生態位相互作用的精確位置和機制尚不清楚。

在今年11月份新鮮出爐的《Nature Communications》上的，一篇關于癌癥轉移的文章，揭示了這些尚不明晰的機制，文章標題為：“Mammary tumour cells remodel the bone marrow vascular microenvironment to support metastasis”。

點擊文末閱讀原文

即可***取文獻

文獻結果速讀：

研究人員使用自發性乳腺癌骨轉移的免疫小鼠模型，對小鼠BM進行了三維(3D)定量成像，以繪制轉移壁龕的位置，并分析早期定植和擴張過程中原位腫瘤-基質相互作用。

研究表明：

1、小鼠乳腺腫瘤細胞優先定植于已存在的H型血管豐富的干骺端區域。

2、轉移性病灶的生長通過廣泛的出芽迅速重塑局部血管系統，建立支持腫瘤的微環境。

3、這種腫瘤微環境的演變反映了腫瘤來源因子(G-CSF)以一種與造血細胞無關的方式直接重塑血管內皮。

4、通過阻斷G-CSF受體，靶向治療轉移生態位，可以抑制病理性血管重塑，減少骨轉移負擔。

5、這些發現闡明了“宿主”微環境被乳腺腫瘤細胞劫持的機制，從而破壞局部微血管系統，形成一個專門的、原致瘤的生態位。

向上滑動閱覽

[1]Coleman, R. E. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletalmorbidity. Clin. Cancer Res. 12, 6243s–6249s (2006).

[2] Weilbaecher, K. N., Guise, T. A. & McCauley, L. K. Cancer to bone: a fatalattraction. Nat. Rev. Cancer 11, 411–425 (2011).

[3]Lu, X. et al. VCAM-1 promotes osteolytic expansion of indolent bonemicrometastasis of breast cancer by engaging alpha4beta1-positive osteoclastprogenitors. Cancer Cell 20, 701–714 (2011).

[4]Sethi, N., Dai, X., Winter, C. G. & Kang, Y. Tumor-derived JAGGED1promotes osteolytic bone metastasis of breast cancer by engaging notchsignaling in bone cells. Cancer Cell 19, 192–205 (2011).

[5]Ghajar, C. M. et al. The perivascular niche regulates breast tumour dormancy.Nat. Cell Biol. 15, 807–817 (2013).

腫瘤相關研究離不開細胞培養，

而血清

則是細胞培養很重要的實驗材料之一。