運動障礙ALS和認知障礙FTLD之間存在顯著的分子重疊

從表面上看，運動方面的障礙-肌萎縮性側索硬化癥（ALS）和認知方面的障礙-額顳葉變性（FTLD）的表現形式截然不同，后者的臨床表現為額顳葉癡呆（FTD）。此外，它們影響的大腦區域也不同。

然而，醫生和科學家卻發現了一些相似之處，《Cell》雜志上發表的一項新研究表明，這兩種疾病在細胞和分子水平上存在顯著的重疊，揭示了有望應用于疾病治療的潛在靶點。

麻省理工學院（MIT）和梅奧診所（Mayo Clinic）的科學家們領導了這項新研究。他們追蹤了73名個體死后大腦樣本中62萬個細胞的RNA表達模式，這些細胞覆蓋了運動皮層和前額葉皮層的44種不同細胞類型。

共同通訊作者、麻省理工學院計算機科學與人工智能實驗室教授Manolis Kellis稱：“我們重點研究了兩個大腦區域，我們預計兩種疾病會對這兩個區域產生不同的影響。事實證明，在分子和細胞水平上，兩種疾病的變化幾乎是相同的，并且影響了兩個區域內幾乎相同的細胞亞群。”

這項研究最突出的成果之一是，在這兩種疾病中，最脆弱的神經元所表達的基因以及這些基因在疾病中的表達變化幾乎是相同的。

另一名通訊作者、麻省理工學院皮考爾學習與記憶研究所副教授Myriam Heiman表示：“這些相似之處非常驚人，表明ALS的治療方法適用于FTLD，反之亦然。我們的研究有望指導人們開發出對這兩種疾病都有效的治療方案。”

這項研究的另一個重要發現是，盡管之前認為遺傳性和散發性疾病的病因不同，但大腦供者表現出類似的基因表達變化。這表明，下游的類似分子過程出了問題。

“幾乎無法區分”

研究人員發現，在觀察受影響最嚴重的細胞時，這種重疊尤其明顯。ALS會導致進行性癱瘓并最終死亡，影響**的細胞是運動皮層第5層的上運動神經元（UMN）。在行為變異型額顳葉癡呆（bvFTD）中，最脆弱的神經元是紡錘形神經元，也就是位于大腦額葉區第5層的von Economo細胞。

新研究表明，盡管這些細胞在顯微鏡下看起來不同，在大腦回路中形成的連接也不同，但它們在健康和病變情況下的基因表達卻驚人地相似。

**作者、麻省理工學院的研究生Sebastian Pineda表示：“UMN和紡錘形神經元看起來一點也不像，而且生活在大腦的不同區域。不過令人驚訝的是，它們在分子水平上幾乎無法區分，對疾病的反應也非常相似。”

研究人員發現，這兩種疾病涉及到的多個基因都與初級纖毛有關，初級纖毛是細胞表面的微小天線狀結構，可以感知細胞周圍環境的化學變化。纖毛是引導軸突生長所必需的。他們發現，對這一過程依賴性較強的細胞在每種疾病中都更加脆弱。

分析還發現，另一種高度表達SCN4B基因的神經元也具有許多相同的特征，并表現出類似的破壞，但它以往與這兩種疾病都沒有關聯。“也許是這種了解不多的細胞群的變化導致了各種疾病現象的產生，” Heiman談道。

除了神經元之外，研究人員還描述了其他腦細胞類型的基因表達差異。值得注意的是，他們在大腦循環系統中發現了一些問題跡象。血腦屏障（BBB）在這兩種疾病中都受到了損害，眾所周知血腦屏障是一種過濾系統，嚴格控制哪些分子可以通過血管進入或離開大腦。

基于以往的研究，他們發現，在神經變性過程中，維持血管完整性所需的蛋白質減少或錯位。他們還發現了HLA-E的減少，這種分子被認為可以抑制免疫系統對血腦屏障的降解。

考慮到ALS和FTLD在分子和機制上的許多相似之處，Heiman和Kellis說，他們很好奇為什么有些患者表現為ALS，有些患者表現為FTLD，而另一些患者則表現為ALS和FTLD。

“我們的單細胞分析揭示了ALS、FTLD、亨廷頓病、阿爾茨海默病、血管性癡呆、路易體癡呆及其他幾種罕見的神經退行性疾病之間有許多共同的生物學通路，” Kellis談道。“這些共同的特征可以為精準而個性化的療法開發提供新的模塊化方法，從而帶來目前急需的新見解。”

本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。