一種利用機器學習快速預測多種蛋白質結構的方法

了解蛋白質的結構對于揭開其功能的神秘面紗和開發針對它們的藥物至關重要。為此，布朗大學的一組研究人員開發了一種利用機器學習快速預測多種蛋白質結構的方法，以促進對蛋白質動力學和功能的理解。

一項描述這種方法的研究發表在3月27日星期三的《自然通訊》上。

這組作者說，這項技術準確、快速、具有成本效益，并且有可能通過發現更多的新治療靶點來徹底改變藥物發現。

例如，在靶向癌癥治療中，治療的目標是控制癌細胞生長、分裂和擴散的蛋白質。該研究的作者Gabriel Monteiro da Silva是布朗大學分子生物學、細胞生物學和生物化學博士候選人，他說，結構生物學家面臨的挑戰之一是徹底了解細胞蛋白質以確定目標。

Monteiro da Silva使用計算方法來模擬蛋白質動力學，并尋找改進方法或找到最適合不同情況的新方法的方法。在這項研究中，他與化學和物理學副教授布倫達·魯賓斯坦(Brenda Rubenstein)以及其他布朗大學的研究人員合作，用一種現有的人工智能計算方法AlphaFold 2進行實驗。

雖然Monteiro da Silva說AlphaFold 2的準確性已經徹底改變了蛋白質結構預測，但該方法也有局限性:它允許科學家在特定的時間點上以靜態狀態建模蛋白質。

“在大多數細胞過程中，蛋白質會動態改變形狀，”蒙泰羅·達席爾瓦說。“為了將蛋白質靶點與治療癌癥和其他疾病的藥物相匹配，我們需要更準確地了解這些生理變化。我們需要超越3D形狀來理解4D形狀，第四個維度是時間。這就是我們用這種方法所做的。”

蒙泰羅·達席爾瓦用馬的類比來解釋蛋白質模型。馬的肌肉和四肢的排列會根據馬是站立還是奔跑而產生不同的形狀;蛋白質分子由于其組成原子的鍵排列而形成不同的形狀。把這種蛋白質想象成一匹馬，蒙泰羅·達席爾瓦說。以前的方法是用來預測一個站立的馬的模型。這是準確的，但它并不能說明馬在不站立時的行為或樣子。

在這項研究中，研究人員能夠操縱來自蛋白質的進化信號，使用AlphaFold 2快速預測多種蛋白質構象，以及這些結構被填充的頻率。利用馬的類比，這種新方法允許研究人員快速預測一匹馬奔跑的多個快照，這意味著他們可以看到馬的肌肉結構在運動時是如何變化的，然后比較這些結構差異。

魯賓斯坦的研究重點是電子結構和生物物理學，他說:“如果你了解構成蛋白質動態的多個快照，那么你就可以找到多種不同的方法來針對蛋白質進行藥物治療和治療疾病。”

魯賓斯坦解釋說，研究小組在這項研究中關注的蛋白質是一種已經開發出不同藥物的蛋白質。然而，多年來，沒有人能理解為什么有些藥物成功了，有些卻失敗了，她說。

“這一切都歸結為這些特定蛋白質具有多種構象的事實，以及了解藥物如何與不同的構象結合，而不是這些技術先前預測的一種靜態結構;了解這些構象對于理解這些藥物在體內的實際作用是非常重要的，”魯賓斯坦說。

加快發現時間

研究人員指出，現有的計算方法是成本和時間密集型的。

“它們在材料和基礎設施方面都很昂貴;它們需要很多時間，而且你不能以高吞吐量的方式進行這些計算——我確信我是布朗大學計算機集群中gpu的**用戶之一，”蒙泰羅·達席爾瓦說。“在更大的范圍內，這是一個問題，因為在蛋白質世界中有很多東西需要探索:蛋白質動力學和結構如何參與人們知之甚少的疾病、耐藥性和新出現的病原體。”

研究人員描述了蒙泰羅·達席爾瓦如何花了三年時間利用物理學來理解蛋白質動力學和構象。使用他們新的人工智能方法，發現時間縮短到僅僅幾個小時。

魯賓斯坦說:“所以你可以想象，3年和3小時相比，這將對一個人的生活產生多大的影響。”“這就是為什么我們開發的方法應該是高通量和高效率的，這一點非常重要。”

至于下一步，研究團隊正在改進他們的機器學習方法，使其更準確、更通用，并在一系列應用中更有用。

本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。