抗病毒藥物布來韋肽與乙型和丁型肝炎病毒受體蛋白NTCP結合的機制

全世界有超過1200萬人患有慢性丁型肝炎病毒感染。這種最嚴重的病毒性肝病與死于肝硬化和肝癌的高風險有關。它是由丁型肝炎病毒(HDV)引起的，它利用乙型肝炎病毒(HBV)的表面蛋白作為載體，通過細胞膜上的一種蛋白質——膽汁鹽轉運蛋白NTCP特異性地進入肝細胞。這種進入細胞的過程可以通過活性藥物bulevirtide來阻止，bulevirtide被批準為一種名為Hepcludex的藥物。一個國際研究小組現在已經成功地在分子水平上破譯了布來韋肽與HBV/HDV受體NTCP復合物的分子結構。研究結果為數百萬慢性HBV/HDV感染者提供更有針對性和更有效的治療鋪平道路。

進入抑制劑bulevirtide是**個也是目前**批準用于治療慢性丁型肝炎病毒感染的藥物(藥物名稱為Hepcludex)。該活性制劑能有效抑制丁型肝炎病毒的復制，顯著改善肝功能。然而，布來韋肽與肝細胞表面的病毒進入受體——膽鹽轉運蛋白NTCP(牛磺酸膽酸鈉共轉運多肽的簡稱)相互作用，從而抑制病毒進入細胞的確切機制此前尚不清楚。

為了在分子水平上理解bulevirtide和NTCP的分子相互作用，研究人員首先生成了一個抗體片段，它可以特異性地識別NTCP-bulevirtide復合物，并使其與納米顆粒結合時可以進行分析。然后用低溫電子顯微鏡分析這個復合物，這使得原子分辨率的結構細節可視化。該研究結果對于理解HBV和HDV與其細胞進入受體NTCP的相互作用以及布來韋肽阻斷細胞受體的機制具有里程碑式的意義。

布利韋肽如何阻斷細胞進入受體NTCP

分析表明，布來韋肽在與HBV/HDV受體NTCP相互作用時形成三個功能域:與細胞外細胞膜相互作用的肉豆莢基;一個基本的核心序列(“插頭”)，精確地插入NTCP的膽鹽運輸通道，就像鑰匙插入鎖一樣;還有一條橫跨受體細胞外表面的氨基酸鏈，像支架一樣包裹著受體。

“在運輸通道中形成‘堵塞’和相關的膽鹽轉運體失活是迄今為止所有已知病毒受體復合物中****的。這種結構解釋了為什么當患者接受布來韋肽治療時，NTCP的生理功能受到抑制，”Stephan Urban教授說，他是DZIF轉化病毒學教授和DZIF研究領域肝炎的副協調員，他在海德堡大學的實驗室開發了活劑布來韋肽。

“由于與bulevirtide相互作用的結構細節，我們也獲得了能夠開發具有改進藥理特性的更小的活性劑(所謂的肽組物)的見解。我們的結構分析也為開發藥物奠定了基礎，這些藥物不僅基于肽，而且可能可以口服給藥，”該研究的合著者、來自吉森Justus Liebig大學藥理學和毒理學研究所的Joachim Geyer教授補充道。

乙型肝炎病毒對宿主物種的進化適應

結構分析還有助于解碼乙型和丁型肝炎病毒物種特異性的重要因素。根據分析結果，NTCP氨基酸鏈第158位的氨基酸在病毒與受體相互作用中起重要作用。該位置氨基酸的改變阻止了HBV/HDV的結合。這就解釋了為什么某些舊大陸猴子，如獼猴，不能被HBV/HDV感染。

“我們的發現能夠更深入地了解人類和動物乙型肝炎病毒對其宿主的進化適應，并為開發新的靶向藥物提供重要的分子基礎，”合著者Dieter Glebe教授補充說。

“我們的研究結果是對抗丁型肝炎和乙型肝炎的重要一步。通過了解布利韋肽的結構及其與NTCP的結合，我們可以為數百萬慢性HBV/HDV感染者開發更有針對性和有效的治療方法，”蘇黎世聯邦理工學院國際知名結構生物學團隊負責人Kaspar Locher教授在總結研究結果時說。

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