神經(jīng)元自噬受阻的根源：線粒體崩潰了

確定軸突線粒體損耗如何破壞自噬的關(guān)鍵途徑。

東京城市大學(xué)的研究人員已經(jīng)確定了蛋白質(zhì)是如何在神經(jīng)元中異常聚集的，這是阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)特征。他們用果蠅來(lái)證明軸突線粒體的消耗可以直接導(dǎo)致蛋白質(zhì)的積累。與此同時(shí)，一種名為eIF2β的蛋白質(zhì)含量也很高。恢復(fù)正常水平導(dǎo)致蛋白質(zhì)循環(huán)的恢復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)退行性疾病提供了新的治療方法。

細(xì)胞工廠:蛋白質(zhì)的生產(chǎn)和分解

我們身體里的每一個(gè)細(xì)胞都是一個(gè)忙碌的工廠，在那里蛋白質(zhì)不斷地被制造和分解。生產(chǎn)或回收階段的任何變化或失誤都可能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茨海默氏癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)，都伴隨著神經(jīng)元中蛋白質(zhì)的異常積聚。然而，這種積累背后的觸發(fā)因素仍然未知。

隨著軸突線粒體的丟失，eIF2亞基的改變會(huì)阻礙翻譯和自噬，并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的積累。資料來(lái)源:東京都大學(xué)

果蠅的研究

由東京都大學(xué)副教授Kanae Ando領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組一直試圖通過(guò)研究果蠅來(lái)確定異常蛋白質(zhì)積累的原因，果蠅是一種被廣泛研究的模式生物，與人類生理學(xué)有許多關(guān)鍵的相似之處。

他們關(guān)注的是軸突中線粒體的存在，軸突是一種長(zhǎng)長(zhǎng)的卷須狀附屬物，從神經(jīng)元中伸出來(lái)，形成必要的連接，使信號(hào)能夠在我們的大腦中傳遞。眾所周知，軸突中的線粒體水平會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)和神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展而下降。

線粒體耗竭和蛋白質(zhì)積累的研究結(jié)果

現(xiàn)在，研究小組發(fā)現(xiàn)，軸突中線粒體的消耗與蛋白質(zhì)的積累有直接關(guān)系。他們使用基因改造來(lái)抑制milton的產(chǎn)生，milton是沿軸突運(yùn)輸線粒體的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。

研究發(fā)現(xiàn)，這導(dǎo)致果蠅神經(jīng)元中蛋白質(zhì)水平的異常積累，這是自噬(細(xì)胞中蛋白質(zhì)的再循環(huán))破壞的結(jié)果。

通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)分析，他們能夠鑒定出eIF2β的顯著上調(diào)，eIF2β是eIF2蛋白復(fù)合物的一個(gè)關(guān)鍵亞基，負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)產(chǎn)生(或翻譯)的起始。eIF2α亞基也被發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了化學(xué)修飾。這兩個(gè)問(wèn)題都阻礙了eIF2的健康作用。

神經(jīng)退行性疾病治療的意義

重要的是，通過(guò)人為抑制eIF2β的水平，研究小組發(fā)現(xiàn)他們可以恢復(fù)失去的自噬，并重新獲得由于軸突線粒體丟失而受損的一些神經(jīng)元功能。這不僅表明軸突線粒體的消耗可以導(dǎo)致異常的蛋白質(zhì)積累，而且還通過(guò)上調(diào)eIF2β發(fā)生。

隨著人口老齡化和神經(jīng)退行性疾病的患病率不斷增加，研究小組的發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)對(duì)抗這些嚴(yán)重疾病的療法邁出了重要一步。

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