哪一條DNA鏈受損會影響細胞的突變圖譜？

癌癥基因組是各種突變過程的產物，而這些突變往往積累了數十年之久。愛丁堡大學、劍橋大學和德國癌癥研究中心的科學家們近日分析了腫瘤在接觸誘變化學物質后的分子演化過程。

這篇題為“ Strand-resolved mutagenicity of DNA damage and repair ”的論文于6月12日發表在《Nature》雜志上。

DNA受到化學物質損傷后，受損和未受損的DNA鏈在細胞分裂過程中彼此分離。細胞通常不會立即修復DNA損傷，病變會在數輪的細胞分裂中持續存在。受損的DNA可以被特殊的聚合酶（移損聚合酶）復制。

然而，這些酶會隨機摻入核苷酸或直接跳過受損的核苷酸。因此，子細胞呈現不同的突變圖譜。研究人員將其稱為“病變分離（lesion segregation）”。這會導致腫瘤等克隆細胞群出現復雜的突變模式，并有望揭示癌細胞從其“祖先”那里繼承了哪些受損的DNA鏈。

由愛丁堡大學的Martin Taylor、劍橋大學的Duncan Odom以及德國癌癥研究中心的Sarah Aitken領導的研究團隊探究了DNA損傷和DNA修復的不對稱性是如何產生的。他們特別想弄清楚，DNA兩條鏈中的哪一條受損會對突變率產生影響。

盡管DNA的兩條鏈是對稱的，但它們在許多方面都有所不同：只有一條鏈被讀取到RNA中，在復制過程中，兩條鏈的復制機制不同，修復酶的可及性也不同。

研究團隊用小鼠模型來研究二乙基亞硝胺（DEN）是如何損傷肝細胞并最終導致肝癌的。這種物質對人類和動物都有致癌作用，常用于誘導肝臟病變。它經過CYP2E1代謝產生乙醛和烷基化產物，產物與DNA加合誘導突變。

在這項研究中，他們采集了98只小鼠的237個腫瘤，分析了超過700萬個突變。與預期相反，他們發現盡管DNA兩條鏈（前導鏈和滯后鏈）的復制過程不同，但它們的突變率卻沒有顯著差異。

他們還發現，在遇到損傷時，這兩個過程以相同的效率招募相同的損傷旁路機制。這與紫外線誘導加合物的不對稱鏈耐受性形成鮮明對比，并有助于人們了解細胞如何處理吸煙和癌癥治療造成的DNA損傷。

在持續未修復的DNA損傷位點上，幾種不同突變的積累可用來測定整個基因組中的修復效率，分辨率達到單核苷酸水平。

研究人員發現，DNA損傷誘導的突變在很大程度上取決于DNA可及性對修復效率的影響，而不是損傷發生的位置。

最后，他們還揭示了特定的基因組條件，這些條件通過破壞“核苷酸切除修復”的保真性來積極驅動促癌突變的發生。

共同通訊作者、劍橋大學的Duncan Odom博士總結道：“我們的研究結果揭示了DNA損傷產生、耐受和修復的鏈不對稱機制如何為癌癥基因組的進化奠定基礎。”

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