新發(fā)現(xiàn)NLRC5在免疫反應(yīng)和細(xì)胞死亡中的作用

先天免疫系統(tǒng)負(fù)責(zé)保護(hù)人體免受可能導(dǎo)致疾病或感染的威脅。該系統(tǒng)依靠先天免疫傳感器來(lái)檢測(cè)和傳輸有關(guān)這些威脅的信號(hào)。對(duì)威脅作出反應(yīng)的關(guān)鍵先天免疫策略之一是通過(guò)細(xì)胞死亡。圣裘德兒童研究醫(yī)院的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，NLRC5作為一種先天免疫傳感器起著一種以前未知的作用，引發(fā)細(xì)胞死亡。發(fā)表在《Cell》雜志上的研究結(jié)果顯示，NLRC5如何驅(qū)動(dòng)PANoptosis(一種突出的炎癥細(xì)胞死亡類型)。這一認(rèn)識(shí)對(duì)開(kāi)發(fā)靶向NLRC5治療感染、炎癥性疾病和衰老的療法具有重要意義。

根據(jù)不同的威脅，先天免疫傳感器可以組裝復(fù)合物，如炎癥小體或泛光小體。炎性小體可以被認(rèn)為是一個(gè)快速激活的緊急廣播系統(tǒng)，而泛光小體更像是一個(gè)應(yīng)急響應(yīng)單元，通常集成更多的信號(hào)和組件來(lái)應(yīng)對(duì)威脅。先天免疫傳感器是如何工作的——是什么觸發(fā)了它們的行動(dòng)——一直是一個(gè)謎，研究人員幾十年來(lái)一直在研究這個(gè)謎。

核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體(NLRs)是一個(gè)參與炎癥信號(hào)傳導(dǎo)的重要分子大家族。它們通常被認(rèn)為是檢測(cè)威脅的先天免疫傳感器。然而，幾種nlr在傳感中的具體作用尚不清楚。圣猶達(dá)大學(xué)的科學(xué)家們?cè)谝粋€(gè)大屏幕上測(cè)試了一個(gè)特定的NLR, NLRC5，看看是什么威脅激活了它。通過(guò)他們的努力，他們發(fā)現(xiàn)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是一種能量產(chǎn)生所必需的分子，其耗竭會(huì)通過(guò)PANoptosis觸發(fā)NLRC5介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

通訊作者，圣猶達(dá)免疫學(xué)系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士說(shuō)：“免疫學(xué)和先天免疫領(lǐng)域**的問(wèn)題之一是NLR家族的不同成員感知到什么，以及它們的功能是什么。NLRC5是一種神秘的分子，但現(xiàn)在我們有了答案——它作為一種先天免疫傳感器和細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)劑，通過(guò)形成一種復(fù)合物來(lái)驅(qū)動(dòng)炎癥細(xì)胞死亡，即PANoptosis。”

識(shí)別NLRC5觸發(fā)器

Kanneganti實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們進(jìn)行了嚴(yán)格的篩選，以了解哪些威脅會(huì)觸發(fā)NLRC5。這包括觀察病原體，如細(xì)菌和病毒，以及病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)和損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)，它們可以由感染或模仿感染或損傷或疾病的原因釋放或釋放，以及其他危險(xiǎn)信號(hào)，如細(xì)胞因子(免疫信號(hào)分子)。

研究人員還研究了血紅素，這是血紅蛋白中負(fù)責(zé)攜帶氧氣的成分。感染或疾病會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂，這一過(guò)程被稱為溶血。這會(huì)將血紅蛋白釋放到血液中。當(dāng)血紅蛋白分解成它的組成部分時(shí)，它會(huì)釋放出游離血紅素，而血紅素會(huì)引起嚴(yán)重的炎癥和器官損傷。研究人員測(cè)試了許多不同的病原體、PAMPs和DAMPs的組合，看看NLRC5是否需要產(chǎn)生反應(yīng)。

“在我們測(cè)試的所有組合中，我們發(fā)現(xiàn)血紅素加PAMPs或細(xì)胞因子的組合特異性地誘導(dǎo)NLRC5依賴性炎癥細(xì)胞死亡PANoptosis，”圣裘德免疫學(xué)系的共同**作者Balamurugan Sundaram博士說(shuō)。“我們的研究結(jié)果**表明，NLRC5對(duì)溶血反應(yīng)至關(guān)重要，而溶血可能發(fā)生在感染、炎癥性疾病和癌癥期間。”

能量消耗觸發(fā)NLRC5功能

在確定了含有血紅素的PAMP、DAMP和觸發(fā)NLRC5依賴性炎癥細(xì)胞死亡的細(xì)胞因子組合后，研究人員進(jìn)一步研究了NLRC5是如何被調(diào)節(jié)的。他們發(fā)現(xiàn)NAD水平驅(qū)動(dòng)NLRC5蛋白的表達(dá)。如果NAD耗盡，那就會(huì)發(fā)出警報(bào)，表明免疫系統(tǒng)應(yīng)該識(shí)別出威脅。研究人員發(fā)現(xiàn)NLRC5可以感知NAD的缺失，從而觸發(fā)PANoptosis。圣猶達(dá)免疫學(xué)系共同**作者Nagakannan Pandian博士說(shuō)：“通過(guò)補(bǔ)充NAD前體煙酰胺，我們降低了NLRC5蛋白的表達(dá)和PANoptosis。在治療方面，煙酰胺作為一種營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑被廣泛研究，我們的研究結(jié)果表明，它可能有助于治療炎癥性疾病。”研究人員還發(fā)現(xiàn)NLRC5與NLRP12處于NLR網(wǎng)絡(luò)中，它們與其他細(xì)胞死亡分子一起形成NLRC5- panoptosome復(fù)合物，引發(fā)炎癥細(xì)胞死亡。這一發(fā)現(xiàn)建立在Kanneganti實(shí)驗(yàn)室之前的研究基礎(chǔ)上，該研究展示了NLRP12在泛視功能障礙中的作用。

治療發(fā)展的一個(gè)有希望的目標(biāo)

NLRs與感染、炎癥、癌癥和衰老相關(guān)的疾病有關(guān)。這使得它們成為開(kāi)發(fā)新療法的有趣目標(biāo)。Kanneganti實(shí)驗(yàn)室的工作表明，在溶血和炎癥疾病模型中，刪除Nlrc5可以通過(guò)PANoptosis保護(hù)炎癥細(xì)胞死亡，并預(yù)防疾病病理，使Nlrc5具有令人興奮的治療前景。

“我們已經(jīng)獲得的關(guān)于先天免疫感知如何工作的基本知識(shí)可以轉(zhuǎn)化為許多疾病和病癥，”Kanneganti說(shuō)。“衰老、傳染病、炎癥性疾病——這些沒(méi)有靶向治療的疾病，這可能是一種選擇。”

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