激活UBE3A的休眠的父本拷貝 有望成為Angelman綜合征的治療方法

Angelman綜合征（天使綜合征）是一種罕見的遺傳性疾病，由母親遺傳的UBE3A基因突變引起，其特征是肌肉控制能力差、語言受限、癲癇和智力殘疾。雖然目前還沒有治愈這種疾病的方法，但美國北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項新研究正在為開發(fā)新療法奠定基礎(chǔ)。

北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)和生理學(xué)的凱南杰出教授、北卡羅來納大學(xué)神經(jīng)科學(xué)中心副主任Ben Philpot,博士和他的實驗室已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種小分子，這種小分子可以安全、無創(chuàng)地傳遞，并且能夠在全腦范圍內(nèi)“開啟”休眠的父親遺傳的UBE3A基因拷貝，這將導(dǎo)致細(xì)胞能恢復(fù)生成相應(yīng)的蛋白質(zhì)和功能，相當(dāng)于一種針對Angelman綜合癥患者的基因治療。

與其他單基因疾病如囊性纖維化和鐮狀細(xì)胞性貧血不同，Angelman綜合癥具有獨特的遺傳特征——父親遺傳的UBE3A基因拷貝在神經(jīng)元中處于休眠狀態(tài)（就像在神經(jīng)正常的個體中一樣），當(dāng)母體的UBE3A基因拷貝發(fā)生突變時，就會導(dǎo)致大腦中UBE3A蛋白的缺失——UBE3A有助于調(diào)節(jié)重要蛋白質(zhì)的水平，一旦工作副本缺失會導(dǎo)致大腦發(fā)育嚴(yán)重中斷?；?/span>UBE3A的父本拷貝通常在整個大腦的神經(jīng)元中被“關(guān)閉”，研究人員推測，開啟UBE3A基因的父本拷貝可能有助于治療這種疾病。

研究內(nèi)容

Hanna Vihma博士是Philpot實驗室的博士后研究員，也是這項研究的**作者，她和同事們從輝瑞化學(xué)遺傳文庫中篩選了2800多個小分子，以確定是否有化學(xué)分子能在患有Angelman綜合征的小鼠模型中有效地開啟父系UBE3A。

研究人員用一種熒光蛋白對小鼠的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行基因改造，當(dāng)父本的UBE3A基因被激活時熒光蛋白會發(fā)光。在用2800多個小分子治療神經(jīng)元72小時后，研究人員將數(shù)千個治療過的細(xì)胞與topotecan治療過的細(xì)胞進(jìn)行了比較，topotecan是一種已知可以開啟父系UBE3A的小分子，但在動物模型中缺乏治療價值。

(S)-PHA533533是一種以前被開發(fā)為抗腫瘤藥物的化合物，能夠激活父本的UBE3A基因而使神經(jīng)元表達(dá)熒光，這種熒光與topotecan誘導(dǎo)的熒光相媲美，這意味著它的作用足夠強大，足以成功開啟父系UBE3A。研究人員利用從Angelman綜合癥患者身上提取的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞證實了同樣的結(jié)果，這表明這種化合物具有臨床潛力。

此外，研究人員觀察到(S)-PHA533533在發(fā)育中的大腦中具有出色的生物利用度，這意味著它可以輕松地到達(dá)目標(biāo)并停留在周圍。這是值得注意的，因為以前的基因治療天使綜合癥的生物利用度更有限。

研究視角

Vihma說:“我們之前的研究表明，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑topotecan在小鼠模型中的生物利用度非常差。”“我們能夠證明(S)-PHA533533具有更好的吸收能力，并且相同的小分子可以在人類來源的神經(jīng)細(xì)胞中翻譯，這是一個巨大的發(fā)現(xiàn)。這意味著它或類似的化合物具有治療兒童的真正潛力。”“我們發(fā)現(xiàn)的這種化合物在動物模型發(fā)育中的大腦中有很好的吸收效果，”“在開始臨床試驗之前，我們還有很多工作要做，但這種小分子為開發(fā)一種安全有效的治療Angelman綜合征的方法提供了一個很好的起點。”

盡管(S)-PHA533533顯示出希望，但研究人員仍在努力確定細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致藥物預(yù)期效果的精確靶標(biāo)。Philpot和他的同事們還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以改進(jìn)這種藥物的藥物化學(xué)成分，以確保這種化合物——或者它的另一種版本——在未來的臨床應(yīng)用中是安全有效的。

作者表示:“這種化合物不一定是我們用于臨床的最終化合物。”實驗室正在努力識別具有改進(jìn)藥物特性和安全性的類似分子。“然而，這給了我們一種化合物，我們可以用它來創(chuàng)造一種更好的化合物以推向臨床。”

北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)和生理學(xué)特聘教授、北卡羅來納大學(xué)神經(jīng)科學(xué)中心主任Mark Zylka表示，這些發(fā)表在《Nature Communications》上的研究結(jié)果標(biāo)志著該領(lǐng)域的一個重要里程碑。目前還沒有其他小分子化合物對Angelman顯示出這么充滿希望。

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