兩項磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)研究分別揭示胃癌和前列腺癌的亞型

近日，兩個獨立研究小組利用磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析來表征胃癌和前列腺癌的分子亞型、臨床特征和潛在易感性。

**項研究成果發(fā)表在《Cell Reports》雜志上。日本國立癌癥中心中央醫(yī)院、京都大學(xué)等機構(gòu)的研究人員采用多重液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC–MS/MS）技術(shù)，對127份治療前胃癌樣本和癌旁組織的蛋白質(zhì)磷酸化模式進行分析，這些樣本來自73例I期至IV期的胃癌患者。

研究人員解釋說，這些樣本是通過內(nèi)鏡活檢采集的，并在采集后20秒內(nèi)冷凍在液氮中。此外，他們還收集了9例晚期胃癌患者在接受二線化療之前、期間和之后的連續(xù)活檢樣本。

“這項概念驗證研究表明，我們利用新鮮冷凍的內(nèi)鏡活檢標本開展磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析的方法不僅能夠確定癌癥亞型，還能捕捉到治療引起的癌癥信號動態(tài)變化，”作者在文中寫道。

研究人員根據(jù)磷酸化信號將胃癌分為三種亞型，分別為“增殖”亞型（細胞周期相關(guān)激酶激活）、“間質(zhì)”亞型（富含強的EMT特征）以及“OXPHOS”亞型（與氧化磷酸化相關(guān)的蛋白質(zhì)高表達），它們分別占未治療胃癌病例的35%、15%和50%。

他們的研究結(jié)果還強調(diào)了各個亞型中與治療相關(guān)的變化，包括向更多的EMT樣特征發(fā)展，以及EMT亞型中的潛在治療靶點，這種亞型之前與預(yù)后不良有關(guān)。

例如，在富含EMT的“間質(zhì)”亞型中，研究人員發(fā)現(xiàn)間質(zhì)和中性粒細胞標志物的表達都高于正常水平，同時AXL激酶和GAS6配體的活性也增強。

這促使他們在胃癌細胞系和異種移植小鼠模型中開展了一系列的實驗，以研究包括AXL酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在內(nèi)的聯(lián)合療法效果如何。他們報告稱，這種療法“對間質(zhì)[胃癌]細胞系和異種移植模型具有相加的抗癌效果”。

第二項研究成果發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上。海軍軍醫(yī)大學(xué)、中科院上海營養(yǎng)所等機構(gòu)的研究人員利用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，對41例局部前列腺癌患者的癌癥樣本和配對正常樣本進行了蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組分析。

之前，海軍軍醫(yī)大學(xué)的研究人員曾繪制了中國前列腺癌基因組和表觀基因組圖譜（CPGEA），利用基因組測序、轉(zhuǎn)錄組測序和DNA甲基化分析對200多例前列腺癌患者進行分析。這項研究是在此基礎(chǔ)上開展的。

“通過仔細研究蛋白質(zhì)及其表達、活性和遺傳信息的改變，我們旨在闡明驅(qū)動前列腺癌發(fā)展、進展和不同人群間變化的分子機制，”作者寫道。

根據(jù)10,602種蛋白質(zhì)以及5,800多種蛋白質(zhì)上近21,700個磷酸化位點的特征，研究人員確定了三種蛋白質(zhì)組癌癥亞型，它們具有不同的分子和臨床特征。

“值得注意的是，這些蛋白質(zhì)組亞型在磷酸化蛋白質(zhì)組中表現(xiàn)出同等程度的異質(zhì)性，它們具有獨特的代謝、增殖和免疫浸潤特征，”他們寫道。

除了尋找生物標志物來預(yù)測前列腺癌的復(fù)發(fā)之外，研究人員還探討了利用一種名為SPHINX31的抑制劑來靶向SRPK1激酶的可能性，SRPK1激酶能夠調(diào)節(jié)SRSF1的磷酸化。

作者認為，這項工作“為了解中國人群的前列腺癌分子機制提供了寶貴的資源，有望促進個性化治療策略的開發(fā)，并增強對前列腺癌患者的預(yù)后分析”。

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