發(fā)器官和細胞雙重特異性mRNA靶向遞送技術

mRNA療法因其研發(fā)周期短、生產成本低、制備工藝簡單、起效快等多種優(yōu)勢，已被廣泛應用于疫苗研發(fā)、蛋白替代療法和基因編輯等領域。脂質納米顆粒（Lipid Nanoparticle，LNP）是目前遞送mRNA的**載體之一。然而，LNP的靶向遞送能力尚存在限制，其在肝臟和肌肉遞送方面已取得顯著進展，但對肝外器官的靶向遞送仍面臨挑戰(zhàn)。此前，我們開發(fā)了一種通用的器官選擇性遞送策略，簡稱Selective ORgan Targeting (SORT)技術（Nature Nanotechnology,2020）。通過在傳統(tǒng)的四組分LNP中引入帶有不同電荷的SORT脂質分子，可將mRNA特異性地遞送至小鼠的肝臟、脾臟或肺部。然而，SORT技術僅局限于器官層面的靶向，尚無法實現(xiàn)對靶器官內特定細胞類型的選擇性遞送。

2024年10月10日，中國科學院動物研究所魏妥研究組與北京大學未來技術學院程強課題組合作，在Advanced Materials上發(fā)表了題為“Simplified Lipid Nanoparticles for Tissue- And Cell-Targeted mRNA Delivery Facilitate Precision Tumor Therapy in a Lung Metastasis Mouse Model” 的研究論文，該研究通過結合基于LNP的器官靶向遞送和mRNA序列的受控表達，開發(fā)了一種器官和細胞雙重特異性的mRNA-LNP遞送平臺，簡稱SELECT平臺。該平臺通過系統(tǒng)優(yōu)化開發(fā)出三組分LNPs，可以將mRNA靶向遞送到肺臟、肝臟和脾臟；通過在mRNA骨架中引入特定的microRNA（miRNA）靶點的反向互補序列，實現(xiàn)了mRNA在靶組織特定細胞類型中的受控蛋白質表達。

研究團隊首先借助SORT技術獲得了靶向肺部的五組分SM-102 LNP，然后通過正交實驗對LNP組分進行優(yōu)化。結果發(fā)現(xiàn)，與五組分和四組分LNP相比，去除磷脂DSPC和膽固醇的三組分LNP（Simplified targeted LNP，stLNP）在遞送效率和器官特異性方面均表現(xiàn)更佳。stLNP不僅為靶向遞送至肺臟、脾臟和肝臟提供了通用策略，而且大大簡化了LNP的優(yōu)化過程。此外，通過在mRNA骨架中引入miR-142的反向互補序列（miR-142ts），解決了肺靶向stLNP和肝靶向stLNP在脾臟器官中的表達泄漏問題，并分別提高了stLNP在肺臟和肝臟中的遞送效率。

該研究進一步分析了腫瘤細胞與肺部正常組織細胞中miRNA的表達豐度差異，發(fā)現(xiàn)miR-126在肺部正常組織細胞中表達極高，而在腫瘤細胞中表達極低。借助細胞內源性miRNA的表達差異，研究團隊將miR-142ts和miR-126ts雙靶點整合到mRNA骨架中，顯著降低了mRNA在肺部正常組織細胞中的表達，同時不影響其在腫瘤細胞中的高表達，從而提供了一種將mRNA精確遞送到肺內腫瘤細胞的方法，將這一方法命名為SELECT（Simplified LNP with Engineered mRNA for Cell-type Targeting）。為了驗證SELECT技術能否實現(xiàn)精準腫瘤治療，研究團隊篩選并合成了來源于人中性粒細胞的彈性蛋白酶（hELANE）mRNA，該靶點可以特異性殺傷腫瘤細胞，同時對正常細胞造成的損傷最小。miR142ts-126tsSELECT-hELANE在黑色素瘤肺轉移模型中實現(xiàn)了針對腫瘤細胞的mRNA藥物精準遞送，并產生了高效的抑瘤效果。

該研究開發(fā)了一種簡化LNP平臺與工程化mRNA結合的精準腫瘤治療策略，顯著提高了mRNA療法在肺轉移腫瘤中的治療效果。這一策略為實現(xiàn)精準腫瘤治療提供了新的技術方向，具有廣泛的臨床應用潛力，也為針對其他特定細胞類型的mRNA療法展現(xiàn)了廣闊的應用前景。

北京大學未來技術學院程強研究員與中國科學院動物研究所魏妥研究員為論文的共同通訊作者，北京大學未來技術學院博士研究生費圓和中國科學院動物研究所博士研究生于曉璐為共同**作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金等項目資助。

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