新研究發現黏著斑調控PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號時空激活的新機制

PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號通路在細胞的生長、增殖、代謝和遷移等過程中起著重要的調控作用，該信號通路是癌癥中突變頻率最高的信號通路之一。然而，作為最重要以及研究最多的信號通路之一，PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號通路在哺乳動物細胞中時空激活的亞細胞定位和調控機制仍不清楚。

2024年11月1日，中國科學院遺傳與發育生物學研究所何康敏研究組與中國科學院杭州醫學研究所的方曉紅研究組合作在Molecular Cell雜志在線發表了題為“Spatial organization of PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT signaling by focal adhesions”的研究論文。該研究使用活細胞單分子熒光成像，結合脂質分子探針設計、基因編輯、圖像分析等方法，揭示了黏著斑（focal adhesion）調控PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號通路時空激活的新機制。

PIK3CA是人類癌癥中突變頻率最高的原癌基因，PTEN是突變頻率最高的抑癌基因之一，PIK3CA和PTEN分別調控磷脂類磷酸肌醇分子PI(3,4,5)P3的生成和降解。通過開發高靈敏度的可遺傳編碼的PI(3,4,5)P3脂質分子探針，利用活細胞單分子熒光成像和圖像定量分析，該研究發現PI(3,4,5)P3在細胞膜上介導細胞內外通訊的黏著斑高度富集。通過基因編輯對內源IA型PI3K進行標記，通過單分子成像發現IA型PI3K的激酶催化亞基和調節亞基均動態招募至黏著斑激活。PI(3,4,5)P3招募和激活包括AKT在內的多種信號分子，單分子成像也發現了內源的AKT分子被PI(3,4,5)P3動態招募至黏著斑周圍激活。進一步，該研究發現激活的黏著斑激酶（FAK），調控IA型PI3K向黏著斑招募和激活，進而調控PI(3,4,5)P3在黏著斑的動態生成以及AKT的時空招募和激活。此外，該研究發現聯合使用PI3Kα和FAK抑制劑，能夠對AKT的激活、癌癥細胞的生長、遷移和侵襲等產生更強的抑制效果。

因此，該研究通過開發和利用針對脂質分子的多種研究技術和方法，發現了黏著斑調控PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號時空激活的新機制。以往大量的研究認為PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號通路的時空激活主要依賴于配體激活的受體酪氨酸激酶或G蛋白偶聯受體。而黏著斑作為介導細胞內外通訊的亞細胞結構，其介導的PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號的時空激活，是一種生長因子非依賴的激活機制，該機制可能是細胞在基礎或生理狀態下，響應細胞外環境激活PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號的主要途徑。

本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。