研究揭示SOD1病理突變體H46R和G85R纖維激活細胞鐵死亡并誘發家族遺傳型ALS新機制

11月1日，Science子刊Science Advances在線發表武漢大學生命科學學院、武漢大學泰康生命醫學中心梁毅教授課題組的最新研究成果。論文題為“Amyloid fibril structures and ferroptosis activation induced by ALS-causing SOD1 mutations”(《ALS致病蛋白質SOD1突變誘導的淀粉樣纖維結構和鐵死亡激活機制》)。武漢大學生命科學學院博士后王利強、中國科學院生物與化學交叉研究中心博士研究生馬燁陽和武漢大學生命科學學院2023級博士研究生張沐雅為論文的共同**作者，梁毅教授和中國科學院生物與化學交叉研究中心劉聰教授為通訊作者。

該研究**在原子水平上解析了銅鋅超氧化物歧化酶（SOD1）病理突變體H46R和G85R淀粉樣纖維的高分辨率冷凍電鏡結構（3.11 ?和2.97 ?），揭示了H46R和G85R淀粉樣纖維對神經細胞鐵死亡激活調控并誘發家族遺傳型肌萎縮側索硬化癥（ALS）新機制，為發展新的針對SOD1突變體纖維的ALS治療藥物奠定了基礎。此外，通過激光共聚焦顯微和免疫印跡等方法，該研究團隊還發現，與野生型SOD1纖維相比，這些突變體纖維具有更強的誘導細胞內源SOD1聚集和線粒體功能紊亂的能力，顯著激活受谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）調節的神經細胞鐵死亡。

該研究**揭示了H46R纖維、G85R纖維和野生型SOD1纖維之間的結構差異，在原子水平上揭示了SOD1病理突變體H46R和G85R淀粉樣纖維激活細胞鐵死亡的機制，證明金屬離子結合區域的兩種病理突變都能夠破壞SOD1纖維中重要的相互作用（例如鹽橋），使得這些病理突變體纖維結構形成了彼此類似但又完全不同于野生型SOD1纖維的構象，突顯了具有相似功能的SOD1病理突變體可能表現出相似的纖維結構的重要性，并使得發展新的針對SOD1突變體纖維及其激活的鐵死亡的ALS治療藥物成為可能，具有重要的科學意義。

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