干細(xì)胞如何保持年輕

對于人體中大多數(shù)細(xì)胞類型來說，衰老是不可避免的，但造血干細(xì)胞（HSCs）似乎可以對抗這一過程。它們幾乎在整個生物體的一生中都保持著自我更新的能力，并表現(xiàn)出延遲出現(xiàn)典型的衰老特征，如DNA損傷或蛋白質(zhì)聚集。貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine）研究衰老問題的研究員Andre Catic說：“干細(xì)胞的壽命確實很長。”

此前，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，HSC長壽的一個原因是它們可以長時間處于功能不活躍的狀態(tài)現(xiàn)在，Catic和他的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了這些細(xì)胞如何保持青春的另一條線索。在最近發(fā)表在《Nature Cell Biology》上的一項研究中，他們報告說造血干細(xì)胞含有高水平的親環(huán)蛋白a，可以防止這些細(xì)胞快速衰老了解造血干細(xì)胞如何避免衰老的機制具有廣泛的意義，從找出細(xì)胞抗衰老的基本秘密到確定這些機制如何破壞可能導(dǎo)致白血病。

阿爾茨海默病和許多其他因年齡而發(fā)生的神經(jīng)退行性疾病是由蛋白質(zhì)毒性損傷引起的根據(jù)Catic的說法，在這些情況下，蛋白質(zhì)被錯誤折疊或聚集在一起，它們的積累開始變得麻煩。

“當(dāng)我們年老時，血液并不是真正給我們帶來太多麻煩的器官之一。大多數(shù)人隨著年齡的增長，會患上肝功能衰竭、神經(jīng)退行性疾病等疾病。血液中沒有已知的阿爾茨海默氏癥，對吧？”

出于好奇，Catic和他的團(tuán)隊從鼠的骨髓中分離出干細(xì)胞和祖細(xì)胞，看看它們的蛋白質(zhì)組中是否有什么東西。由于其他細(xì)胞的衰老是由蛋白質(zhì)聚集驅(qū)動的，他們對蛋白質(zhì)組進(jìn)行了梳理，以尋找減少蛋白質(zhì)聚集或清除現(xiàn)有蛋白質(zhì)團(tuán)塊的機制。

這就是他們?nèi)绾斡龅接H環(huán)蛋白A，一種在造血干細(xì)胞中高度表達(dá)的伴侶蛋白。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，衰老的造血干細(xì)胞中親環(huán)蛋白A的水平較低，從年輕的造血干細(xì)胞中去除親環(huán)蛋白A會加速它們的衰老。他們還表明，將親環(huán)蛋白A重新引入老的造血干細(xì)胞可以使它們恢復(fù)活力，并改善它們的功能。所有的證據(jù)都表明這種伴侶在這些干細(xì)胞的壽命中起著關(guān)鍵作用。

Catic說：“有趣的是，在蛋白質(zhì)生命的后端，這種伴侶蛋白并不活躍。許多伴侶，他們幫助錯誤折疊的蛋白質(zhì)，[他們]重新折疊它們，并使它們回到溶液中，或者他們參與降解。親環(huán)蛋白A參與了蛋白質(zhì)合成的**步。”

接下來，研究小組進(jìn)一步研究了親環(huán)蛋白A，以更好地了解其在翻譯中的作用。當(dāng)他們檢查它與哪種蛋白質(zhì)結(jié)合時，他們發(fā)現(xiàn)許多rna結(jié)合蛋白參與了核糖體的組裝。根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們假設(shè)親環(huán)蛋白A與核糖體有關(guān)，并推斷它可能在蛋白質(zhì)從核糖體中出來時幫助蛋白質(zhì)折疊。

研究小組還發(fā)現(xiàn)，這種伴侶蛋白有助于合成充滿內(nèi)在無序區(qū)（IDRs）的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)內(nèi)部的不確定結(jié)構(gòu)也被稱為軟性結(jié)構(gòu)域。根據(jù)Catic的說法，由于它們沒有固定的結(jié)構(gòu)，這些蛋白質(zhì)可以采用任何需要的構(gòu)象。

這種靈活性的一個優(yōu)點是，這些蛋白質(zhì)可以有多個結(jié)合伙伴；它們可以作為支架蛋白，將其他蛋白質(zhì)、RNA和DNA聚集在一起，在細(xì)胞中形成復(fù)合物。Catic說：“它們幫助整個通路結(jié)合在一起，這就是為什么我們相信它們對拼接和翻譯等許多基本過程很重要。”

Catic認(rèn)為，這些內(nèi)在無序的蛋白質(zhì)可能參與了許多重要的細(xì)胞功能，有助于保持干細(xì)胞的健康，這就是為什么親環(huán)蛋白A促進(jìn)它們的翻譯有助于干細(xì)胞的長壽。

烏爾姆大學(xué)（University of Ulm）的干細(xì)胞生物學(xué)家Hartmut Geiger沒有參與這項研究，但他對研究衰老干細(xì)胞中蛋白質(zhì)是如何調(diào)節(jié)的作者很感興趣。蓋格指出：“你怎么能確保這個新生的蛋白質(zhì)鏈聚集在一起，折疊成一個機器，尤其是那些有軟盤結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)？”

“據(jù)我所知，沒有人調(diào)查過這個問題，因為這是一個非常復(fù)雜的基礎(chǔ)設(shè)施問題，對吧？如何才能真正幫助最難組織的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)在它們產(chǎn)生后發(fā)揮作用，”他補充道。

與親環(huán)蛋白A一起，Catic非常震驚地發(fā)現(xiàn)，在老年造血干細(xì)胞中，蛋白質(zhì)組的內(nèi)在紊亂也減少了。

Catic說：“也許這也可能是一種保護(hù)作用，因為本質(zhì)上無序的蛋白質(zhì)雖然重要，但也很危險。因為它們喜歡與其他蛋白質(zhì)結(jié)合，這使得它們?nèi)菀拙奂瑢Π桑慨?dāng)你觀察神經(jīng)退行性疾病時，幾乎所有這些疾病都是基于內(nèi)在無序的蛋白質(zhì)。”

“例如，在阿爾茨海默病或亨廷頓氏病中，這些紊亂的蛋白質(zhì)實際上開始形成如此大的聚集體，以至于細(xì)胞無法清除它們，”他解釋說。

接下來，Catic想要探索富含IDRs的蛋白質(zhì)使干細(xì)胞保持年輕的機制。他還想更深入地研究親環(huán)蛋白A從核糖體中出來時對蛋白質(zhì)的分子細(xì)節(jié)，希望有一天能提高其在衰老細(xì)胞中的表達(dá)。

他解釋說：“干細(xì)胞老化以前主要是通過伴侶蛋白的清理機制來定義的。我們發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)翻譯也受到親環(huán)蛋白A的嚴(yán)格調(diào)控。”

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