細(xì)胞中膜蛋白/分泌蛋白轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵：從信號識別粒子中識別加速底物釋放的因子

當(dāng)一個跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD）或可切割信號肽（SP）從核糖體中出現(xiàn)并被信號識別粒子（SRP）識別時，靶向就開始了。成功識別的結(jié)果是疏水的跨膜結(jié)構(gòu)域（膜蛋白）或可切割信號肽（分泌蛋白）進(jìn)入SRP的一個亞基SRP54的M結(jié)構(gòu)域中一個深的、蓋著的疏水溝槽中。然后，通過SRP54的GTPase結(jié)構(gòu)域和信號肽的α亞基之間的相互作用，SRP-核糖體復(fù)合體被遞送到ER膜上的SRP受體（SR）。SRP-SR GTPase復(fù)合體從其靠近核糖體出口通道的初始位置重新定位，釋放出大部分區(qū)域，以便最終移交給易位因子。

這種“交接前”狀態(tài)的下游步驟尚不清楚，但對于新生蛋白進(jìn)入脂質(zhì)雙分子層或者啟動跨膜的易位很重要。為了**限度地減少無用的靶向循環(huán)，底物必須從SRP中釋放出來，并在SRP-SR復(fù)合物水解GTP觸發(fā)其分解之前參與易位因子。此外，迅速的交接對易位至關(guān)重要——因為隨著從核糖體中產(chǎn)生的下游氨基酸序列增加，許多蛋白質(zhì)會逐漸失去易位能力。然而，結(jié)構(gòu)分析表明，此時底物穩(wěn)定地埋在一個有蓋的疏水溝槽中——這種結(jié)合模式有助于減少膜靶向過程中的過早解離，但它對移交釋放步驟提出了挑戰(zhàn)。新生蛋白鏈?zhǔn)侨绾卧趦?nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上特異性和快速地從SRP54的M結(jié)構(gòu)域卸載的尚有待研究。

長期以來，人們一直認(rèn)為“卸貨”是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜因子刺激的，因為單獨的SRP受體不能觸發(fā)SRP有效的底物釋放。雖然有報告提出了Sec61易位通道，但Sec61缺失的ER膜不影響SRP底物卸載和蛋白插入，只有SR和Sec61時大多數(shù)底物的易位是低效的。因此，ER似乎包含一些未知因素涉及貨物從SRP卸載。

TMEM208與SRP54 M結(jié)構(gòu)域底物結(jié)合表面的相互作用對于其加速內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的貨物卸載、促進(jìn)體外下游易位和促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膜蛋白的生物發(fā)生的能力非常重要。

結(jié)論

長期以來，人們一直認(rèn)為SRP必須在細(xì)胞質(zhì)中緊密結(jié)合并保護(hù)其疏水貨物，然后在運送到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)時迅速釋放，以便開始易位。但底物在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)選擇性釋放的機(jī)制一直不清楚。對TMEM208的意外發(fā)現(xiàn)表明，它是預(yù)交接復(fù)合體的一個關(guān)鍵缺失成分，直接和短暫地參與SRP54的M結(jié)構(gòu)域以加速貨物卸載。據(jù)推測，它之所以沒有被檢測到，是因為它的需求與環(huán)境有關(guān)，而且它與SRP54的相互作用是短暫的，對洗滌劑很敏感。

TMEM208是真核SRP途徑的一個新組成部分，它確保了從新生鏈靶向到易位的有序和有效的過渡，這一反應(yīng)對許多多通道膜蛋白至關(guān)重要。

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