新研究發現出生后心臟細胞能量轉移的關鍵RNA酶

在最近發表在《自然心血管研究》上的一項研究中，研究人員研究了核糖核酸（RNA）修飾酶Mettl1對出生后心臟細胞能量代謝和成熟的影響。

心臟細胞在出生后不久就會發生重大變化，從以葡萄糖為基礎的能量代謝轉變為依賴脂肪酸氧化，這是一個對其成熟至關重要的過程。結構轉變和氧化能力增強伴隨著這種轉變。盡管轉錄因子和microrna在這一過程中的作用已被廣泛研究，但最近的證據表明，RNA修飾也可能調節心臟發育過程中的基因表達。

生酮作用是產生酮體如β-羥基丁酸酯的過程，在新生兒心臟中達到頂峰，從而表明其在細胞成熟中的潛在重要性。此外，損害這一發育過程的基因突變可能導致嚴重的心臟疾病。

盡管有這些觀察結果，酮生成和心臟細胞成熟之間的共同機制仍不清楚。此外，rna修飾酶在這些代謝和結構變化中的具體作用尚未得到充分探討。

本研究探討了Mettl1（一種負責轉移RNA甲基化的酶）在出生后心肌細胞成熟中的作用。

為此，使用攜帶心肌細胞特異性Mettl1缺失的轉基因小鼠來研究其對心臟細胞發育的影響。體內評估技術包括超聲心動圖來評估心臟功能，以及組織學檢查來分析結構變化，如肌節組織和線粒體形態。

我們還對Mettl1表達降低的新生大鼠心室肌細胞進行了幾項體外實驗。在這些實驗中，細胞暴露于脂肪酸中以模擬成熟所需的條件。記錄肌瘤組織、鈣信號和能量代謝相關基因表達的任何變化。

先進的分子技術，包括轉錄組學、核糖體譜和代謝組學，被用來鑒定基因表達和代謝途徑的變化。我們在心臟組織和細胞中對酮生成產物β-羥基丁酸進行了定量分析，以闡明Mettl1在酮生成中的作用。

液相色譜-質譜法還用于評估脂質代謝和翻譯后蛋白修飾。干預措施包括補充β-羥基丁酸鹽和過表達Hmgcs2來挽救觀察到的缺陷。這些方法提供了mettl1介導的修飾如何影響翻譯效率和下游代謝過程的見解。

Mettl1通過調節酮生成在心臟細胞成熟中起關鍵作用。更具體地說，研究人員觀察到Mettl1活性的喪失導致Hmgcs2的表達減少，Hmgcs2對酮的產生至關重要，從而導致新生小鼠心臟中β-羥基丁酸水平下降。這種缺陷損害了從葡萄糖到脂肪酸代謝的轉變，這是成熟心肌細胞的一個明顯特征。

轉錄組學和蛋白質組學分析顯示，Mettl1的缺失破壞了脂肪酸氧化和氧化磷酸化所需基因的翻譯，同時上調了糖酵解相關途徑。此外，代謝組學分析證實了糖酵解中間體的積累和脂肪酸氧化中間體的減少。此外，觀察到脂滴積累和甘油三酯和膽固醇水平的改變，從而表明代謝失衡。

體外實驗表明，缺乏mettl1的心臟細胞表現為肌節縮短，線粒體大小減小，鈣信號傳導受損，這些都是未成熟心肌細胞的特征。然而，補充β-羥基丁酸或過表達Hmgcs2可改善這些缺陷，從而恢復肌節結構、線粒體功能和三磷酸腺苷（ATP）水平。這些干預措施也增強了脂肪酸代謝，如增加氧氣消耗和減少脂質積累所證明的那樣。

翻譯后修飾，如賴氨酸β-羥基丁基化，被確定為生酮支持代謝酶活性的機制。在缺乏mettl1的細胞中，與三羧酸循環和脂肪酸氧化相關的酶的修飾減少。

轉移RNA甲基化酶Mettl1的活性通過驅動生酮和代謝重編程來控制心臟細胞成熟。研究結果還表明，Mettl1通過調節酮生和Hmgcs2的翻譯對新生兒心臟細胞成熟至關重要，從而促進糖酵解向脂肪酸氧化的代謝轉變，以確保適當的能量產生和細胞發育。

這些觀察結果證實了RNA修飾在心臟功能中的重要性。因此，靶向Mettl1或生酮可能為治療代謝性和發育性心臟疾病提供新的策略。

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