一種新的精氨酸去甲基化酶

精氨酸甲基化修飾是一種廣泛存在的蛋白翻譯后修飾形式，在諸如基因轉錄、RNA生物合成和代謝調控等多種的生物學過程中發揮著重要的作用。精氨酸甲基化分為單甲基化、對稱二甲基化、非對稱二甲基化三種類型。精氨酸甲基化被認為是可逆動態的化學修飾。人們對精氨酸甲基轉移酶（催化底物蛋白發生精氨酸甲基化修飾）的研究較為深入，目前已經鑒定了9種轉移酶。相比之下，對于精氨酸去甲基化酶的研究非常缺乏。JMJD1B是目前**一個在體外和體內實驗中進行表征的精氨酸去甲基化酶，能夠同時去除H3K9me3（賴氨酸三甲基化）和H4R3me2s（精氨酸對稱二甲基化）進而調控下游基因的表達。然而，去除精氨酸非對稱二甲基化的酶尚未見報道。

2024年11月26日，浙江大學生命科學學院易文課題組聯合轉化醫學院李學坤課題組在Nature Communications雜志上在線發表了題目為“Mina53 demethylates histone H4 arginine 3 asymmetric dimethylation to regulate neural stem/progenitor cell identity”的研究論文，該研究發現了蛋白Mina53具有精氨酸去甲基化酶活性，能在體外和體內對組蛋白H4R3me2a（非對稱二甲基化）進行去除，并在小鼠模型中研究了Mina53的精氨酸去甲基化酶活性對神經干細胞增殖和分化的影響。

研究人員首先合成含有光交聯基團的H4R3me2a多肽，以其作為探針，通過光交聯并結合質譜定量組學手段，發現了一系列能夠識別H4R3me2a的互作蛋白，進一步通過生物信息學分析，篩選到Mina53蛋白（圖1c）。研究人員在體外進一步驗證了Mina53與H4R3me2a多肽以及全長H4組蛋白的結合。

接下來，研究人員運用體外生化實驗結合質譜分析的方法進一步驗證了Mina53對H4R3me2a的去甲基化活性。為了進一步研究Mina53在體內的生物學功能，作者構建了神經干細胞/前體細胞（NSPC）特異性敲除Mina53的條件性敲除小鼠（Mina53-cKO）。研究發現敲除Mina53顯著抑制NSPC的增殖，促進其向神經細胞和膠質細胞的分化。此外，在行為學實驗中發現Mina53-cKO小鼠的認知和記憶發生了顯著的異常。最后作者探討了Mina53敲除對基因表達的影響，發現其通過上調H4R3me2a水平降低了與神經干細胞增殖和干性相關基因的表達，解釋了敲除Mina53對NSPC增殖的抑制作用。

總之，該研究發現了Mina53蛋白的精氨酸去甲基化酶活性，是首個對精氨酸非對稱二甲基化進行去除的酶。該研究完成了精氨酸甲基化的動態修飾屬性的關鍵拼圖，豐富了對精氨酸甲基化修飾調控基因表達的理解。

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