新研究揭示IgG重鏈RNA聚腺苷化和m6A修飾是穩定抗體分泌細胞生產抗體的關鍵

B細胞利用表面的B細胞抗原受體（BCRs）識別抗原并啟動信號傳導。初始B細胞攜帶IgM-BCR和IgD-BCR，負責初始抗體反應，而記憶B細胞（MBCs）攜帶IgG-BCR，主要在抗原再次出現時作為抗體分泌細胞（ASCs）產生高滴度的特異性抗體。盡管對抗體的蛋白質水平研究廣泛，但對抗體的RNA轉錄后修飾如何影響抗體穩態的研究卻相對缺乏。

來自清華大學的研究人員研究了抗體分泌細胞（ASCs）中IgG1 mRNA的轉錄后修飾對IgG1抗體的產生和穩態有何影響。研究發現，IgG1 mRNA的m6A修飾和多聚腺苷酸化對于抗體分泌細胞中IgG1抗體的產生至關重要——mRNA多腺苷化和n6 -甲基腺苷（m6A）修飾維持抗體分泌細胞中IgG1抗體的產生。IgG重鏈由Ighg基因編碼，其轉錄本的非翻譯區3'端UTR有n6 -甲基腺苷（m6A）修飾位點，YTHDF1蛋白通過識別m6A與之相互作用，維持IgG抗體轉錄本穩態。B細胞特異性YTHDF1缺陷小鼠降低IgG1+抗體分泌細胞中Ighg1 mRNA的豐度，損害抗原免疫時IgG的產生。在系統性紅斑狼瘡（SLE）患者中發現YTHDF1蛋白的表達增加，在免疫抑制治療后降低。在狼瘡小鼠模型中，抑制YTHDF1-m6A相互作用可緩解癥狀。這些發現共同揭示了抗體RNA轉錄后修飾在抗體分泌細胞中維持IgG抗體轉錄本穩態的機制，并為SLE治療提供了潛在的靶點。文章發表在新一期的《Immunity》期刊上。

研究亮點

他們用RNA序列分析顯示，只有IgG亞類的重鏈轉錄本（Ighg）特有擴展的3'端30 UTR，其中包含有m6A修飾位點，是識別m6A的YTHDF1的結合靶點。通過RNA反義純化（RAP）技術和YTHDF1 RNA免疫沉淀測序（RIP-seq），能夠確認YTHDF1是Ighg1 mRNA的主要相互作用蛋白。

B細胞特異性YTHDF1缺陷小鼠在抗原免疫后NP特異性IgG抗體滴度降低，研究表明缺陷減少了IgG1的Ighg1 mRNA的豐度，損害了IgG產生，但不影響IgM抗體反應。此外，研究提示YTHDF1缺陷并不影響B細胞的發育、激活和分化過程、生發中心反應或抗體類別轉換。

YTHDF1介導的m6A識別在IgG抗體產生中發揮重要作用。破壞核定位的剪接中間體Ighg1的m6A修飾，或破壞YTHDF1的核定位均降低了Ighg1轉錄本的穩定性和豐度。

單細胞RNA測序在系統性紅斑狼瘡患者中發現了一個具有過度YTHDF1表達的ASC亞群，該亞群在免疫抑制藥物治療后降低。

在狼瘡小鼠模型中，抑制YTHDF1-m6A相互作用可緩解癥狀。

這些發現共同揭示了ASCs中通過Ighg1 mRNA的聚腺苷化和m6A修飾來維持IgG抗體轉錄物穩態的機制。文章還討論了YTHDF1在IgG產生中的作用可能存在的補償機制，以及在SLE治療中應用YTHDF1靶向藥物的潛力和挑戰。

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