新研究發現乳酰CoA合成酶GTPSCS

近日，中國科學院上海藥物研究所黃河課題組與芝加哥大學趙英明教授團隊合作，鑒定了乳酰CoA合成酶GTPSCS，并揭示了GTPSCS/p300/H3K18la信號軸協同調控組蛋白H3K18la水平和GDF15表達，促進膠質瘤細胞增殖和放射耐藥的表觀遺傳新機制。該成果于2024年12月5日以“Nuclear GTPSCS functions as a lactyl-CoA synthetase to promote histone lactylation and gliomagenesis”為題發表在Cell Metabolism雜志上。

乳酸 (Lactate) 是哺乳動物糖酵解代謝中的主要產物，其生物學功能因腫瘤細胞中存在的“瓦伯格效應(Warburg effect)”而得到廣泛關注。組蛋白賴氨酸乳?；揎?Lysine lactylation)通路是一種生理和病理相關的表觀遺傳途徑，可以被Warburg效應產生的乳酸誘導增強。然而，細胞利用乳酸生成乳酰輔酶A (Lactyl-CoA)的具體機制以及這一過程如何被調節仍然未知。

本項研究中，科研人員首先通過在細胞水平上篩選12個脂肪?；o酶A合成酶，發現琥珀酰輔酶A合成酶GTPSCS能夠顯著調節組蛋白Kla水平，并與膠質瘤的分級和預后相關。GTPSCS通常被認為是一種線粒體合成代謝酶，在肝臟的合成代謝過程中發揮作用。鑒于GTPSCS對組蛋白Kla的影響，作者推測GTPSCS可能具有乳酰輔酶A合成酶活性。為證實這一推測，首先開展了體外酶活實驗進行驗證，結果表明GTPSCS可催化乳酸形成乳酰輔酶A，其米氏常數（Km）為15.32 ± 1.28 mM。其次，晶體衍射結果顯示GTPSCS主要通過N308位置氫鍵與乳酸相互作用結合（圖1）。

乳酸和乳酰輔酶A是調節組蛋白乳?；揎椀年P鍵前體。研究表明乳酸主要在胞漿中通過糖酵解產生，然而，組蛋白乳酰化修飾卻發生在細胞核中，細胞核內的乳酰輔酶A是在胞質中生成后再進行核易位，還是在細胞核中重新合成尚不清楚。作者通過免疫熒光染色發現GTPSCS能進行核易位，且依賴于G1亞基的核定位序列。為了進一步揭示GTPSCS介導組蛋白乳?；揎椀臋C制，作者通過親和純化質譜以及體外免疫共沉淀等實驗驗證GTPSCS的G2亞基殘基K73的乙?；閷渑cp300的相互作用。為了確定p300/ GTPSCS調控的組蛋白Kla修飾位點，作者通過基于SILAC的定量蛋白質組學發現H3K18la是核GTPSCS/p300復合體調節的主要組蛋白Kla位點，且不調控H3K18succ的水平。以上數據表明，GTPSCS核定位以及K73ac修飾是形成活躍的GTPSCS/p300核復合物以進行組蛋白乳?；磻匦璧?。

乳酸脫氫酶依賴的乳酸合成已被證明通過多種機制促進膠質瘤的進展。此外，血清中乳酸水平與膠質瘤分級密切相關。由于GTPSCS催化乳酸形成乳酰輔酶A進而調控Kla水平，作者進一步探索了GTPSCS介導的Kla在膠質瘤細胞中的生物學功能。通過ChIP-Seq和RNA-Seq分析發現，H3K18la在GDF15、SCX和DYNLT4等基因的啟動子區域高度富集。此前研究表明GDF15與膠質母細胞瘤（GBM）預后不良和免疫逃逸有關，研究者通過TCGA數據庫驗證發現GDF15與SCX基因的高表達與GBM患者預后不良有關，而GTPSCS亞基的基因突變降低了GDF15的表達。以上結果表明GDF15是GTPSCS/p300/H3K18la軸的重要靶點，在膠質瘤的進展中發揮重要作用。

為了探討GTPSCS對膠質瘤形成的影響，研究者進行裸鼠皮下異種移植實驗，結果表明G1亞基的核定位信號和G2亞基的K73ac是GTPSCS調節組蛋白Kla水平，促進膠質瘤細胞增殖和腫瘤發展的關鍵。其次，研究者通過檢測170例膠質瘤臨床組織中H3K18la與核內GTPSCS的水平，發現兩者表達呈正相關。該研究表明GTPSCS作為乳酰輔酶A合成酶易位進入細胞核并與p300相互作用調控組蛋白乳酰化，這一過程依賴于GTPSCS G1亞基的核定位信號和G2亞基K73的乙?；?，GTPSCS/p300協同調節組蛋白H3K18la和GDF15的表達，促進膠質瘤進展。

該研究發現GTPSCS是乳酰輔酶A合成酶，揭示GTPSCS在膠質瘤中通過催化乳酰輔酶A合成調控組蛋白乳酰化的表觀遺傳和致癌基因表達，闡明了GTPSCS利用腫瘤產生的高乳酸，操縱其代謝途徑以支持腫瘤增殖的特定機制。這種復雜的相互作用表明GTPSCS在協調癌癥相關代謝改變中的重要性，揭示了旨在破壞維持膠質瘤生長的代謝適應性的治療干預潛在靶點。

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