新研究通過生物力學機制促進造血干細胞移植的新理論和新策略

造血干細胞移植（HSCT）是治療惡性血液病等重大疾病的有效方法，移植后的造血與免疫系統重建是治療成功的關鍵。然而，植入延緩或失敗仍是HSCT面臨的主要挑戰，尤其是在臍血移植中，由于單份臍血中造血干細胞（HSC）數量有限，植入延緩問題尤為突出。HSC歸巢是HSCT成功的關鍵過程，除了生化因素的調控，HSC的生物力學特性，如粘附、遷移和變形能力，也在這一過程中發揮重要作用。然而，目前對于HSC歸巢及植入過程中生物力學調節機制的了解仍然十分有限。

2024年12月23日，中國科學技術大學生命科學與醫學部、免疫應答與免疫治療重點實驗室倪芳團隊與中國科學技術大學工程科學學院近代力學系姜洪源團隊及中國科學技術大學生命科學與醫學部程臨釗/劉森泉團隊合作，在Nature Biomedical Engineering在線發表題為“Enhanced engraftment of human haematopoietic stem cells via mechanical remodelling mediated by the corticotropin-releasing hormone”的研究論文，率先提出了基于生物力學機制促進HSCT的新理論和新策略，研究表明通過促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）介導的機械重塑機制，可以顯著促進人臍血HSC的歸巢和植入。

研究人員首先發現人類HSC表面表達CRH受體CRHR1，并通過細胞粘附、3D凝膠遷移以及微流控實驗等驗證了CRH通過該受體顯著改變HSC的生物力學特性，增強了其粘附、遷移和主動變形能力。進一步的雙光子活體成像和長期植入實驗表明，CRH顯著提升了HSC在免疫缺陷小鼠骨髓中的歸巢和植入效率。

機制研究進一步揭示，CRH通過RhoA依賴的YAP核轉位機制，促進HSC細胞外基質蛋白（尤其是THBS2）的表達。HSC產生并釋放的THBS2與細胞表面整合素αvβ3結合，增強了HSC的粘附、運動和機械重塑能力。此外，THBS2通過與整合素αvβ3相互作用，促進F-actin聚合，進一步增強YAP的核轉位，形成機械反饋回路，調控HSC的生物力學行為，并顯著促進其歸巢和植入。

綜上，該研究揭示了CRH/CRHR1/RhoA/YAP/THBS2/αvβ3信號通路在HSC機械重塑及其歸巢和植入中的重要作用，為干細胞生物力學研究提供了新的視角。該發現為優化HSCT、提升臍血移植效率提供了新思路，有望為惡性血液病等重大疾病的治療帶來新突破。