發(fā)現(xiàn)新的調(diào)控SREBP-SCD和脂代謝環(huán)路

　　近日，中國科學(xué)院昆明動物研究所梁斌實驗室與施鵬實驗室、廣東醫(yī)科大學(xué)開展合作研究，揭示了一條新的調(diào)控SREBP-SCD功能和脂代謝的環(huán)路。該研究成果發(fā)表在國際脂代謝期刊Journal of Lipid Research上。本文威正翔禹/締一生物為您分析發(fā)現(xiàn)新的調(diào)控SREBP-SCD和脂代謝環(huán)路。

　　脂類，如脂肪酸、甘油三酯、磷脂、膽固醇等，不僅是重要的信號分子和能量儲存分子，而且也是組成生物膜的主要成分。脂類與生物體的生長、發(fā)育、抗逆境等各種生命活動息息相關(guān)！脂類代謝紊亂與肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化、脂肪肝、腫瘤等人類重大疾病密切相關(guān)。

　　固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（Sterol regulatory element binding proteins，SREBPs）是調(diào)控脂肪酸合成、膽固醇合成的重要轉(zhuǎn)錄因子。在哺乳動物中，SREBPs進化為兩個基因，SREBF-1和SREBF-2。SREBF-1轉(zhuǎn)錄為SREBP-1a和SREBP-1c，SREBP-1c主要調(diào)控脂肪酸合成，最近的研究表明SREBP-1c響應(yīng)胞內(nèi)磷脂酰膽堿水平（phosphatidylcholine，PC）調(diào)控PC的合成（Walker et， Cell 2011）；而SREBP-2響應(yīng)胞內(nèi)膽固醇含量負向調(diào)控膽固醇合成（Brown and Goldstein， Cell 1997）。SREBP-2的靶基因HMGCR（HMG-CoA reductase）是目前市場上他汀類藥物的靶點。

　　除了PC和膽固醇外，SREBP是否也受其它因子調(diào)控呢？為了解答這個問題，昆明動物所梁斌實驗室聯(lián)合施鵬實驗室（博士郝軍軍），以及廣東醫(yī)科大學(xué)教授李明意和廖輝來，利用模式生物秀麗線蟲，全基因組篩選尋找調(diào)控srebp（sbp-1）突變體的抑制子（Suppressors）。研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)，秀麗線蟲SREBP同源蛋白SBP-1負調(diào)控鋅的水平，同時也受鋅調(diào)控。在正常情況下，鋅促進SBP-1從胞質(zhì)轉(zhuǎn)入細胞核，轉(zhuǎn)錄激活其下游靶基因——硬脂酰輔酶A去飽和酶（Stearoyl-CoA Desaturase， SCD）的表達；同時，SREBP負調(diào)控胞內(nèi)鋅的水平，防止過高的鋅會替代SCD的活性離子鐵，抑制SCD活性。當胞內(nèi)鋅水平下降時，SREBP從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)受阻，SCD的轉(zhuǎn)錄水平下降；然而，低鋅水平反過來會提高胞內(nèi)鐵水平，過多的鐵離子進入SCD，進而激活SCD活性，上調(diào)脂肪的合成和積累。

　　該研究揭示了一條新的調(diào)控SREBP-SCD功能和脂代謝的環(huán)路，即SREBP響應(yīng)胞內(nèi)鋅水平，并負調(diào)控鋅代謝；鋅和鐵互相拮抗，調(diào)控SREBP靶基因SCD的功能和脂肪合成。該項目研究對了解脂代謝、鋅和鐵代謝相關(guān)疾病的發(fā)病機理和治療提供了全新的視野。

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