腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，你了解多少？

　　由Bellvitge生物醫(yī)學(xué)研究所（IDIBELL）表觀遺傳學(xué)和癌癥生物學(xué)計劃（PEBC）的主任Manel Esteller博士、ICREA研究員和巴塞羅那大學(xué)（UB）的遺傳學(xué)教授領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究發(fā)現(xiàn)，大腸腫瘤表現(xiàn)出涉及到該病臨床過程的后生異質(zhì)性。描述這一發(fā)現(xiàn)的論文已經(jīng)發(fā)表在《胃腸病學(xué)》雜志上。本文威正翔禹/締一生物為您分析腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，你了解多少。

　　腫瘤異質(zhì)性是指同一種惡性腫瘤在不同患者個體間或者同一患者體內(nèi)不同部位腫瘤細(xì)胞間從基因型到表型上存在的差異。這種差異發(fā)生在不同個體中可表現(xiàn)出不同的遺傳背景如染色體量與質(zhì)的差異，不同細(xì)胞病例類型、不同臨床階段不同分化程度細(xì)胞演進(jìn)的多樣性，同質(zhì)腫瘤在分子水平也存在顯著差異：比如基因表達(dá)譜、網(wǎng)絡(luò)調(diào)控、突變譜等方面的不同。發(fā)生在同一腫瘤患者體內(nèi)可表現(xiàn)出不同部位腫瘤細(xì)胞間的突變基因譜和生物學(xué)特性等方面的不一致，體現(xiàn)了惡性腫瘤在演進(jìn)過程中的高度復(fù)雜性和多樣性。

　　同一患者體內(nèi)不同部位的腫瘤細(xì)胞間的異質(zhì)性又包括瘤間（不同病灶，如原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移瘤）異質(zhì)性和瘤內(nèi)（同一病灶內(nèi)不同部位）異質(zhì)性，它們都是由于腫瘤組織內(nèi)部存在不同亞型的腫瘤細(xì)胞，因此不同腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出免疫特性、生長速度、侵襲能力等表型方面的差異，最終導(dǎo)致對不同抗腫瘤藥物的敏感性不同或放療敏感性的差異。

　　腫瘤異質(zhì)性的產(chǎn)生機(jī)制可以追溯到正常的人體細(xì)胞。近年來，隨著單細(xì)胞全基因組測序技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞中每個細(xì)胞都是不同的：基因組、表型、發(fā)育階段以及基因隨機(jī)性表達(dá)，均可造成同一組織起源的一群細(xì)胞之間的異質(zhì)性。只不過是人體的功能受整體的調(diào)節(jié)機(jī)制所控制和協(xié)調(diào)，部分細(xì)胞的異質(zhì)性對正常生理功能并沒有明顯的影響。

　　關(guān)于腫瘤異質(zhì)性的來源，最為普遍的觀點是來自腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞是指腫瘤中存在的一小群具有無限自我更新能力的干細(xì)胞樣細(xì)胞，可以演化成表型不同的細(xì)胞群，具有強(qiáng)致瘤性。受細(xì)胞分化、克隆演化和微環(huán)境等因素影響，導(dǎo)致表型與功能的異質(zhì)性。異質(zhì)性的保持與隨機(jī)性相關(guān)。通過流式細(xì)胞儀把乳腺癌細(xì)胞分為3個亞群：干細(xì)胞樣亞群、基礎(chǔ)細(xì)胞亞群和官腔上皮亞群。將3個亞群的細(xì)胞繼續(xù)培養(yǎng)，每個亞群仍然產(chǎn)生3個亞群，細(xì)胞中存在隨機(jī)性的轉(zhuǎn)換機(jī)制，保持干細(xì)胞樣細(xì)胞的平衡。

　　細(xì)胞融合可能是具有轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的來源。使用乳腺癌系MDA-MB-231和MA11與人正常骨來源的基質(zhì)多能細(xì)胞共培養(yǎng)，可以觀察到自發(fā)融合成雜合細(xì)胞，分析DNA含量為非整倍體；把雜合細(xì)胞接種到免疫缺陷的小鼠上，具有致瘤性，可以觀察到轉(zhuǎn)移能力明顯增強(qiáng)的乳腺腫瘤。

　　從遺傳角度分析異質(zhì)性，腫瘤細(xì)胞的遺傳物質(zhì)不穩(wěn)定性是原因之一，腫瘤細(xì)胞是異倍體。在結(jié)腸癌中，發(fā)現(xiàn)3個與DNA復(fù)制相關(guān)的基因MCD4、MEX3C和ZNF516，上述基因的丟失導(dǎo)致DNA復(fù)制時出現(xiàn)應(yīng)激，導(dǎo)致出現(xiàn)異倍體和異常的染色體，從而出現(xiàn)異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞。

　　深入研究腫瘤異質(zhì)性，有助于分析腫瘤產(chǎn)生的機(jī)制、演化規(guī)律，解釋腫瘤治療過程中出現(xiàn)不同反應(yīng)性的原因。近年來，腫瘤免疫療法的良好療效受到極大的鼓舞，得到了全球研究者的高度重視。實際上，如何選擇免疫治療的作用靶點仍然是治療的難點，并不是所有腫瘤均適合免疫療法，其根本的原因還是腫瘤異質(zhì)性在作祟。腫瘤異質(zhì)性對腫瘤的生物標(biāo)志物預(yù)測也提出了挑戰(zhàn)，如果取材的部位過少，就有可能影響檢測評價的效果。

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