《Neuron》封面焦點文章揭示神經(jīng)干細胞從胚胎維持到成年的新調(diào)控機制

　　2017年7月19日，清華大學醫(yī)學院沈沁課題組在神經(jīng)生物學**學術(shù)期刊《Neuron》上封面文章的形式在線發(fā)表了題為“ Persistent expression of VCAM1 in radial glial cells is required for the embryonic origin of postnatal neural stem cells （VCAM1在放射狀膠質(zhì)細胞中的持續(xù)表達是神經(jīng)干細胞從胚胎維持到成年的必要條件）”的研究論文。本文威正翔禹/締一生物為您分析《Neuron》封面焦點文章揭示神經(jīng)干細胞從胚胎維持到成年的新調(diào)控機制。

　　該論文報道了細胞膜蛋白血管細胞粘附分子1 （VCAM1） 的表達伴隨著神經(jīng)干細胞從胚胎期活躍分裂狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榫徛鲋常⒀永m(xù)至出生后的靜息（quiescent）維持期。通過區(qū)域性的富集以及在背側(cè)端腦 （dorsal forebrain） 和腹側(cè)端腦 （ventral forebrain） 對β-catenin信號通路的不同調(diào)節(jié)作用，VCAM1在神經(jīng)干細胞發(fā)育過程中持續(xù)維持了神經(jīng)干細胞特性。

　　沈沁研究員為該論文通訊作者，生命科學聯(lián)合中心資助的博士后胡曉玲，博士研究生陳果和張三國，以及醫(yī)學院博士研究生鄭江莉為該論文的共同**作者。該文封面設(shè)計被Neuron選中，借喻于清華大學荷塘的綠荷紅菡萏，顯示VCAM1如蓮蕊到蓮蓬維持著生之種子。Neuron主頁也做了相應的亮點播放。

　　在大腦發(fā)育過程中，神經(jīng)干細胞廣泛存在于胚胎神經(jīng)系統(tǒng)的腦室區(qū)（ventricular zone， VZ），而在成年時期主要局限在兩個區(qū)域：側(cè)腦室的腦室下層 （subventricular zone， SVZ）和海馬齒狀回的亞顆粒層 （subgranular zone， SGZ）。神經(jīng)干細胞在發(fā)育期通過產(chǎn)生大量的神經(jīng)元（neurogenesis）和神經(jīng)膠質(zhì)細胞（gliogenesis）構(gòu)建具有復雜結(jié)構(gòu)和功能的大腦，而在SVZ和SGZ則具有終生的成體神經(jīng)發(fā)生（adult neurogenesis）的能力，對大腦的學習、記憶、認知和損傷修復等過程具有重要意義。神經(jīng)干細胞發(fā)育和維持的異常不僅與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病有關(guān)，還與老年癡呆癥、帕金森等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。因此，了解神經(jīng)干細胞從胚胎期到成年期的演變過程和分子調(diào)控機制是保證正常的神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)建和維持的重要基礎(chǔ)。

　　沈沁課題組的研究發(fā)現(xiàn)，VCAM1在小鼠端腦中的表達模式與神經(jīng)干細胞的發(fā)育進程相一致，先是廣泛存在腦室區(qū)的放射狀膠質(zhì)細胞（胚胎期神經(jīng)干細胞）中，然后逐步富集表達于緩慢增殖的前成體神經(jīng)干細胞（pre-B1神經(jīng)干細胞），并持續(xù)維持于成體靜息干細胞中。胚胎時期敲除VCAM1或突變VCAM1的胞內(nèi)段會導致神經(jīng)干細胞提前退出細胞周期，更早地分化消耗掉，減少了成體神經(jīng)干細胞群和成體SVZ的損傷后增生修復能力。反之，人為地使VCAM1在神經(jīng)干細胞中持續(xù)表達，會延緩神經(jīng)干細胞的增殖分化，使更多的神經(jīng)干細胞維持干性到出生后和成年時期。在胚胎發(fā)育的早期，VCAM1在背側(cè)和腹側(cè)端腦會抑制GSK3β，維持β-Catenin信號通路的活性，使神經(jīng)干細胞處于活躍的增殖分化狀態(tài)，而在胚胎發(fā)育的中晚期，腹側(cè)端腦的VCAM1會通過非GSK3β依賴的途徑，抑制β-Catenin信號通路的活性，使神經(jīng)干細胞處于不活躍的狀態(tài)，進而使持續(xù)表達VCAM1的細胞亞群進入極緩慢增殖、分化的靜息狀態(tài)（quiescent state）， 最終成為成體干細胞。沈沁課題組的研究表明，VCAM1在時間與空間上的特異表達及其與β-Catenin信號通路的不同作用，對于神經(jīng)干細胞的發(fā)育有著重要作用，神經(jīng)干細胞亞群中持續(xù)的VCAM1表達是成體干細胞獨立與維持的必要條件。

　　該研究得到了國家自然基金委和清華-北大生命科學聯(lián)合中心經(jīng)費的支持。

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