干細(xì)胞移植：魚(yú)與熊掌難兼得

　　科學(xué)家嘗試多種方法對(duì)抗移植后遺癥，本文威正翔禹/締一生物為您分析干細(xì)胞移植：魚(yú)與熊掌難兼得。

　　赤腳坐在和搭檔合租的磚房客廳里，Lukas Wartman攤開(kāi)一雙襪子。這座建于1897年的房子，后來(lái)經(jīng)過(guò)了重新翻修。“好吧，讓我們看看我能否穿上這雙襪子。”Wartman說(shuō)。他將一只襪子放到被稱為穿襪輔助器的彎曲塑料片上。這是一種經(jīng)常被七八十歲的老人使用的設(shè)備，上面系著兩根繩子。Wartman慢慢地?fù)u擺著襪子，將它們穿到腳上。隨后，他抬起一條腿，然后將其移動(dòng)到一只跑步鞋上。“我能觸摸腳踝，但夠不到腳趾。”Wartman邊說(shuō)，邊在半米長(zhǎng)的鞋拔子的幫助下把腳擠進(jìn)鞋子里。

　　Wartman患有慢性移植物抗宿主病（GVHD）。這是血液干細(xì)胞移植產(chǎn)生的令人虛弱的后果。當(dāng)來(lái)自供體的免疫系統(tǒng)細(xì)胞增殖并攻擊宿主組織時(shí)，GVHD便會(huì)出現(xiàn)。這種免疫攻擊讓W(xué)artman的肌肉發(fā)炎并且變得無(wú)力，以至于今年1月的一次摔跤撞破了他的頭骨。為髖關(guān)節(jié)供應(yīng)血液的血管的壞死導(dǎo)致一側(cè)塌陷，從而使一條腿短了幾厘米。Wartman只能慢慢地跛著走路。他的眼睛很干，以至于每20分鐘就要滴眼藥水，咽喉也非常疼痛。迄今為止，GVHD饒過(guò)了Wartman的器官，但隨時(shí)可能損害他的肝臟、肺、胃腸道和生殖器。Wartman服用的類固醇被用來(lái)鎮(zhèn)定移植的免疫系統(tǒng)，但也讓他的面部出現(xiàn)浮腫，并且面臨著感染和患上骨質(zhì)疏松癥的高風(fēng)險(xiǎn)。

　　Wartman的狀況很?chē)?yán)重，但并不罕見(jiàn)。在全球每年接受來(lái)自供體的免疫系統(tǒng)移植（無(wú)論是骨髓還是外周血干細(xì)胞移植）的3萬(wàn)余人中，高達(dá)一半的人受到GVHD的影響。移植數(shù)量和GVHD病例均在增長(zhǎng)，但治療方法并未跟上。在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所領(lǐng)導(dǎo)移植物抗宿主和自身免疫部門(mén)的Steven Pavletic表示，標(biāo)準(zhǔn)療法——諸如強(qiáng)的松等皮質(zhì)類固醇會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行“地毯式轟炸”，從而產(chǎn)生一系列副作用并且削弱對(duì)可能的致命感染產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。

　　細(xì)胞移植愈發(fā)成功

　　用于治療白血病的細(xì)胞移植開(kāi)始于上世紀(jì)五六十年代的骨髓移植。不過(guò)，這些早期的嘗試通常以失敗告終，因?yàn)槌枪w是同卵雙胞胎，否則宿主的免疫系統(tǒng)會(huì)在外來(lái)干細(xì)胞站穩(wěn)腳跟前發(fā)起攻擊。上世紀(jì)60年代，免疫學(xué)的發(fā)展使高度匹配的兄弟姐妹也能成為供體。加上對(duì)GVHD和其他并發(fā)癥的管理不斷改進(jìn)，細(xì)胞移植的成功率到上世紀(jì)70年代中期急劇攀升。

　　近年來(lái)，內(nèi)科醫(yī)生學(xué)會(huì)了如何從供體血液中獲取形成血液的干細(xì)胞并將其移植進(jìn)患者體內(nèi)，從而避開(kāi)了在手術(shù)室中用針刺進(jìn)骨盆以提取骨髓的必要。新的免疫抑制劑還使得從和宿主沒(méi)那么匹配的供體移植骨髓或者外周血干細(xì)胞成為可能。同時(shí)，清除宿主細(xì)胞的預(yù)處理方案的改變，將移植手術(shù)擴(kuò)大到年齡超過(guò)55歲的白血病患者中。這些人此前被排除在外，因?yàn)樗麄儫o(wú)法應(yīng)對(duì)毒副作用。

　　于是，細(xì)胞移植變得越來(lái)越常見(jiàn)，也愈發(fā)成功。據(jù)全球血液和骨髓移植網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)計(jì)，2006～2012年，利用細(xì)胞移植治療高致命性血癌的成功率增長(zhǎng)了57%。接受移植的中等程度病情的癌癥患者中，一半的人存活時(shí)間超過(guò)3年。如今，約70%的移植是利用外周血完成的，盡管這種方式面臨著觸發(fā)GVHD的較高風(fēng)險(xiǎn)。總之，這些趨勢(shì)增加了GVHD這種由醫(yī)學(xué)創(chuàng)造的疾病的發(fā)病率，同時(shí)15%～20%的GVHD患者因此死亡。

　　對(duì)慢性GVHD知之甚少

　　GVHD可能發(fā)生在兩個(gè)階段。在接受移植的100天內(nèi)，多達(dá)一半的患者會(huì)出現(xiàn)腫痛發(fā)炎的皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉和肝臟異常。這一急性期從可能損傷組織的預(yù)處理方案開(kāi)始，并且產(chǎn)生大量被稱為細(xì)胞因子的免疫信使。隨著細(xì)菌滲入血流，腸道創(chuàng)傷引發(fā)額外的問(wèn)題。作為響應(yīng)，免疫系統(tǒng)的“斗牛犬”——接受移植者的T細(xì)胞會(huì)陷入混亂。細(xì)胞因子加速T細(xì)胞克隆并且破壞限制克隆過(guò)程的調(diào)控T細(xì)胞。抗原提呈細(xì)胞通過(guò)將部分宿主抗原和來(lái)自腸道的細(xì)菌呈現(xiàn)給T細(xì)胞加劇了這種混亂。

　　在約1/3的病例中，免疫抑制治療可消退處于45天內(nèi)急性期的GVHD。身體的正常檢查和平衡會(huì)清除造成損傷的T細(xì)胞，并且留下能“容忍”新宿主的細(xì)胞群體。Wartman在接受了哥哥的骨髓后，便出現(xiàn)了這種情況。然而，正如第二次移植所發(fā)生的那樣，急性GVHD癥狀會(huì)變成慢性形式。

　　慢性GVHD的生物學(xué)機(jī)制仍不清晰。除了T細(xì)胞異常，慢性GVHD還涉及生成抗體的B細(xì)胞和被稱為巨噬細(xì)胞的清除細(xì)胞。不斷累積的證據(jù)表明，和T細(xì)胞一樣，來(lái)自供體的B細(xì)胞被過(guò)度生產(chǎn)，從而導(dǎo)致會(huì)攻擊身體自身組織的高水平抗體產(chǎn)生。個(gè)別情況下，一種名為T(mén)h17細(xì)胞且高水平表達(dá)的T細(xì)胞類型分泌大量白細(xì)胞介素17（IL-17），從而增加了巨噬細(xì)胞數(shù)量。這種抗體還通過(guò)附著于巨噬細(xì)胞上面的受體使情況更加糟糕，因?yàn)樽鳛轫憫?yīng)，后者會(huì)“吐出”轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，即能激活產(chǎn)生膠原的纖維母細(xì)胞的免疫信使，從而導(dǎo)致組織纖維化。

　　尋求平衡

　　除了類固醇，目前治療GVHD的主流是減少I(mǎi)L-2產(chǎn)生的藥物。IL-2是一種幫助T細(xì)胞群體擴(kuò)散和多樣化的細(xì)胞因子。Wartman利用高劑量強(qiáng)的松和抑制IL-2的藥物——他克莫司使GVHD保持穩(wěn)定，但這種抑制不足以消除他的癥狀。由于移植物抗白血病效應(yīng)依靠T細(xì)胞，因此腫瘤學(xué)家很猶豫是否要完全抑制它們。“如果你阻止得過(guò)多，便要付出代價(jià)。”約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)家、血液學(xué)家Leo Luznik介紹說(shuō)，“不幸的是，我們并未擁有可調(diào)高或調(diào)低的‘恒溫器’，從而使T細(xì)胞抑制恰到好處。”

　　Luznik和同事通過(guò)在移植后不久給予高劑量環(huán)磷酰胺尋求恰當(dāng)?shù)钠胶狻－h(huán)磷酰胺是一種化療藥物，具有免疫抑制作用。這種在過(guò)度活躍的供體T細(xì)胞最初到達(dá)宿主體內(nèi)時(shí)便將其“關(guān)停”的方法，不僅能使患者容忍來(lái)自越來(lái)越不匹配的宿主的移植物，還將嚴(yán)重的急性和慢性GVHD的發(fā)生率減少至15%以下。盡管一些研究人員對(duì)增加的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)表示擔(dān)心，但該療法已經(jīng)逐漸說(shuō)服了持懷疑態(tài)度的人。

　　另一種“馴服”供體移植物的方法依賴于在馬或兔子體內(nèi)產(chǎn)生，被稱為抗胸腺細(xì)胞球蛋白的抗T細(xì)胞抗體。這種抗體在移植前不久被輸入患者體內(nèi)，理論上能減少宿主殘留的T細(xì)胞，從而在清除來(lái)自供體的T細(xì)胞以緩解GVHD的同時(shí)，使移植排斥的風(fēng)險(xiǎn)最小化。不過(guò)，這種方法是有爭(zhēng)議的。“有能帶來(lái)好處的研究，必然也會(huì)有無(wú)法產(chǎn)生好處的研究。”在紐約西奈山醫(yī)院伊坎醫(yī)學(xué)院研究GVHD的小兒科腫瘤學(xué)家James Ferrara表示。

　　Ferrara認(rèn)為，很快，辨別誰(shuí)最有可能患上GVHD的更好方法將顯著改善接受細(xì)胞移植的患者的選擇。在尋找這種疾病的早期警告信號(hào)的過(guò)程中，他和同事研究了近700例移植受體，并且將GVHD患者血液中的蛋白水平同正常人的指標(biāo)進(jìn)行了比對(duì)。今年，F(xiàn)errara帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)證實(shí)，ST2和REG3α蛋白水平增高的患者更有可能患上嚴(yán)重的GVHD并因此死亡。他介紹說(shuō)，此類生物標(biāo)記可使不太可能患上GVHD的病人避免使用帶有風(fēng)險(xiǎn)的類固醇——強(qiáng)的松，并且能提示對(duì)面臨高風(fēng)險(xiǎn)的人實(shí)施積極治療的必要。更重要的是，這些生物標(biāo)記能幫助研究人員選擇**的參與者開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

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