Nature:薛定組揭示介導放射線誘導旁觀者效應的關鍵因子

　　2017年7月19日，清華大學生命學院薛定研究組在《自然》（Nature） 雜志上在線發表了題為《組織蛋白酶B介導放射線誘導的旁觀者效應》 （Cysteine protease cathepsin B mediates radiation-induced bystander effects） 的研究論文， **在動物模型上系統地揭示了介導radiation-induced bystander effects （RIBE；放射線誘導的旁觀者效應）的關鍵因子及作用機制。本文威正翔禹/締一生物為您分析Nature:薛定組揭示介導放射線誘導旁觀者效應的關鍵因子。

　　自1895年倫琴發現X射線以來，放射生物學領域的學者就開始研究放射線與其誘導的生物效應，并建立了“線性無閾值模型”，用以描述放射劑量與生物效應之間的關系。在這個模型中，生物體未被放射線直接照射的部分并不會產生相關生物反應。然而，這個結論不久就受到了挑戰。 從基礎研究到臨床觀察，越來越多的證據顯示在放射線照射區域之外存在與放射線相關的生物學效應。這種非照射細胞也受到影響的現象被命名為放射線誘導的旁觀者效應（RIBE）。之后的各種研究發現RIBE極大地影響了癌癥放射治療的效率，并造成脫發，疲勞、皮膚變化等負作用， 并認為被照射的細胞釋放了某種或某些因子介導此效應。找到這些RIBE介導因子將有助于提高癌癥放射治療的效率， 降低負作用以及改進放射防護和安全的方法。然而， 由于研究模型與分析方法的局限，在過去的一個世紀里，RIBE介導因子的身份一直撲朔迷離，這使得它成為放射生物學領域中長期懸而未決的難題。

　　在這項研究中， 研究者利用秀麗線蟲建立了動物間和體內兩個互補的RIBE動物模型（圖1）以及相關的實驗方法， 通過富集， 生化分餾和質譜手段分析了被照射線蟲釋放的因子， 并最終確認組織蛋白酶B——一個在進化上高度保守的蛋白酶——是介導RIBE效應的關鍵因子。研究者同時還發現放射線照射通過CEP-1/p53， DNA損傷修復轉錄因子和腫瘤抑制基因， 提高了組織蛋白酶B的轉錄和翻譯，從而促進組織蛋白酶B向胞外分泌。分泌的組織蛋白酶B作用于未被照射的旁觀者細胞， 通過同樣高度保守的胰島素樣生長因子受體DAF-2/IGFR介導的信號通路， 抑制細胞凋亡， 促進應急反應和細胞增殖， 并干擾胚胎和個體發育等一系列效應。

　　組織蛋白酶B屬于溶酶體半胱氨酸蛋白酶家族， 在一些癌化病灶區域有高表達。胰島素樣生長因子受體（Insulin-like growth factor receptor）是一種酪氨酸激酶受體，是一個調控細胞增殖與分化的重要膜受體蛋白， 它的功能異常與多種癌癥相關， 并部分地參與癌癥發生過程。基于這項新的研究，科學家有望進一步了解癌細胞是如何通過互相聯系而對抗放射治療。這項工作**確認了介導RIBE的關鍵因子以及它影響旁觀者細胞的作用機理， 是放射生物學領域的一項重大進展，并將有利于今后優化癌癥放射治療方法的轉化研究 。

　　清華大學生命學院的博士生彭宇，張曼，博士后梁千，美國科羅拉多大學的博士生李漢增和代培博士生鄭凌君為本文的共同**作者， 清華大學和科羅拉多大學薛定教授為本文通訊作者， 臺灣長庚大學的余兆松教授和Jeng-Ting Chen博士， 日本東京女子醫學院的Shohei Mitani教授和Sawako Yoshina博士， 和清華大學生命學院的郭紅艷在該工作中做出了重要貢獻。 清華大學生命學院的趙翔博士， 美國科羅拉多大學陳郁仁博士，和福建農林大學的吳梟錡和劉斌教授參與部分工作。此研究獲得了中國國家基礎研究項目，國家科技重大專項，美國國立衛生研究院， 中國留學基金委，福建農林大學，清華北大生命科學聯合中心的經費支持。

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