微生物所揭示結(jié)核分枝桿菌與宿主相互作用的分子機(jī)制

　　由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）引起的結(jié)核病是一種古老的慢性傳染病，并且至今仍是全球死亡人數(shù)最多的單一傳染病。本文威正翔禹/締一生物為您分析微生物所揭示結(jié)核分枝桿菌與宿主相互作用的分子機(jī)制。

    據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道：2015年全球有1040萬(wàn)新發(fā)結(jié)核病患者，有180萬(wàn)人死于結(jié)核病。Mtb是一種胞內(nèi)病原菌，可分泌多種效應(yīng)蛋白至宿主細(xì)胞中，進(jìn)而干擾細(xì)胞信號(hào)通路和生物學(xué)功能，最終促進(jìn)病原菌在宿主細(xì)胞中的存活并導(dǎo)致宿主細(xì)胞病變。中國(guó)科學(xué)院微生物研究所劉翠華課題組長(zhǎng)期致力于研究Mtb等重要病原菌與宿主相互作用的分子機(jī)制，近年來(lái)先后在Nature Immunology, The Journal of Immunology 等雜志發(fā)表系列研究工作，發(fā)現(xiàn)了Mtb通過(guò)分泌一系列效應(yīng)蛋白調(diào)控宿主細(xì)胞功能進(jìn)而逃逸宿主固有免疫清除的新機(jī)制，并揭示了病原菌與宿主間相互博弈的動(dòng)態(tài)過(guò)程及分子機(jī)制，為抗結(jié)核藥物研發(fā)提供了新思路和特異靶點(diǎn)。

　　近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明病原微生物（包括多種病毒和細(xì)菌等）感染引起的慢性炎癥可增加腫瘤發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)性，有關(guān)感染相關(guān)的慢性炎癥誘發(fā)腫瘤的分子機(jī)制研究已成為當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。然而，Mtb導(dǎo)致的慢性感染與肺癌的相關(guān)性至今尚無(wú)定論，關(guān)于Mtb效應(yīng)蛋白在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的分子調(diào)控機(jī)制更是知之甚少。劉翠華課題組之前的研究表明：Mtb效應(yīng)蛋白PtpA（一種真核樣酪氨酸磷酸酶）可被分泌至宿主細(xì)胞中結(jié)合泛素分子并被后者激活，進(jìn)而去磷酸化宿主的p-JNK和p-p38并抑制JNK/p38信號(hào)通路的激活；同時(shí)PtpA還能以磷酸酶活性非依賴性的方式抑制NF-κB信號(hào)通路的激活（Nature Immunology, 2015）。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)PtpA的宿主互作蛋白TRIM27（一種泛素連接酶）可作為宿主限制因子抑制分枝桿菌在巨噬細(xì)胞內(nèi)的存活，而PtpA則可通過(guò)結(jié)合TRIM27蛋白的RING結(jié)構(gòu)域而拮抗TRIM27介導(dǎo)的抗病原菌感染免疫功能（Scientific Reports, 2016）。最近，該課題組又發(fā)現(xiàn)PtpA不僅可在宿主細(xì)胞質(zhì)中調(diào)控固有免疫信號(hào)通路，還可進(jìn)入宿主細(xì)胞核內(nèi)（圖1）。ChIP-seq分析結(jié)果提示：PtpA在宿主細(xì)胞核內(nèi)可調(diào)控一系列宿主基因的表達(dá)，這些基因主要涉及免疫調(diào)控（如TNFRSF8）以及細(xì)胞增殖和遷移（如GADD45A）等生物學(xué)功能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PtpA可直接結(jié)合至GADD45A基因的啟動(dòng)子區(qū)并抑制該基因的轉(zhuǎn)錄，并進(jìn)而促進(jìn)人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞的增殖和遷移能力及其在裸鼠中的成瘤能力，且該調(diào)控功能依賴于PtpA的DNA結(jié)合能力而不依賴于其磷酸酶活性。此外，受PtpA調(diào)控的宿主細(xì)胞核內(nèi)的潛在靶基因中還包括某些與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的非編碼RNA基因（如miR-488、CASC2和miR-622）（圖2）。該研究發(fā)現(xiàn)了首個(gè)可進(jìn)入宿主細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控宿主免疫及細(xì)胞增殖功能的Mtb效應(yīng)蛋白PtpA，揭示了Mtb可通過(guò)其分泌的效應(yīng)蛋白在特定情況下促進(jìn)肺癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制。

　　相關(guān)結(jié)果已在國(guó)際期刊《自然-通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表，題為The mycobacterial phosphatase PtpA regulates the expression of host genes and promotes cell proliferation。劉翠華課題組的助理研究員汪靜、研究生葛浦浦為該文章的共同**作者，劉翠華為該文的通訊作者。該研究得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、北京市自然科學(xué)基金委和中科院的資助。

    綜上所述，您是不是已經(jīng)對(duì)微生物所揭示結(jié)核分枝桿菌與宿主相互作用的分子機(jī)制，有所了解。如果還有其他疑問(wèn)，請(qǐng)咨詢威正翔禹/締一生物資深專家免費(fèi)熱線：400-166-8600。