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嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療研究獲進(jìn)展

2017-08-29 08:40來(lái)源：廣州生物醫(yī)藥與健康研究院

　　近日，白血病領(lǐng)域權(quán)威雜志Leukemia在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李鵬課題組的最新研究成果。本文威正翔禹/締一生物為您分析廣州生物院嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療研究獲進(jìn)展。


    該研究構(gòu)建了包含TLR2共刺激信號(hào)的第三代嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR）分子，并證明了TLR2共刺激信號(hào)提高了CAR T細(xì)胞殺傷腫瘤的功能。這一研究為天然免疫和適應(yīng)性免疫在CAR T細(xì)胞治療中的聯(lián)合效應(yīng)提供了理論基礎(chǔ)，并開(kāi)拓了CAR分子設(shè)計(jì)的新思路。該成果是博士研究生賴(lài)允鑫、魏新茹等在導(dǎo)師李鵬指導(dǎo)下完成的。


　　CAR T細(xì)胞治療是近年來(lái)腫瘤免疫治療領(lǐng)域最具影響力的療法，其中針對(duì)CD19的CAR T已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中獲得很好的療效。CAR分子賦予T細(xì)胞特異性識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，該膜分子胞外有識(shí)別抗原的ScFv段，胞內(nèi)含有傳遞活化T細(xì)胞和介導(dǎo)T細(xì)胞殺傷功能的結(jié)構(gòu)域。CAR分子的設(shè)計(jì)對(duì)CAR T的最終療效至關(guān)重要。其中共刺激分子如CD28，41-BB等為CAR T細(xì)胞的功能提供必要的輔助。然而，CAR T細(xì)胞療法在針對(duì)其他抗原或?qū)嶓w瘤中作用不明顯，因此CAR分子的設(shè)計(jì)還需要新的共刺激分子，以增強(qiáng)并維持CAR T細(xì)胞對(duì)血液瘤和實(shí)體瘤的功能。


　　天然免疫和適應(yīng)性免疫的相互作用是人體免疫系統(tǒng)發(fā)揮功能的重要模式。為了在CAR分子中借鑒和模擬這一模式，該研究將天然免疫系統(tǒng)的重要受體TLR2的胞內(nèi)信號(hào)傳遞結(jié)構(gòu)域引入到CAR分子中，構(gòu)建了包含TLR2的CAR分子1928zT2和m28zT2，分別針對(duì)表達(dá)CD19的B細(xì)胞白血病和表達(dá)mesothelin的實(shí)體瘤。體外結(jié)果表明，TLR2的加入促進(jìn)了CAR T細(xì)胞針對(duì)白血病細(xì)胞和實(shí)體瘤細(xì)胞的殺傷，以及抗原誘導(dǎo)的細(xì)胞因子IL2，IFN-g和GM-CSF的分泌。通過(guò)免疫缺陷小鼠構(gòu)建的人源化異種移植（PDX）模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，帶TLR2的1928zT2 T細(xì)胞比1928z T細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷白血病細(xì)胞作用和分泌細(xì)胞因子功能，并促進(jìn)B細(xì)胞白血病PDX小鼠的存活；同樣的，帶TLR2的m28zT2 T細(xì)胞也比m28z T細(xì)胞具有更強(qiáng)的體內(nèi)殺傷肺癌細(xì)胞系的功能。機(jī)制研究中，該研究應(yīng)用RNA-seq比較了TLR2加入后CAR T細(xì)胞在抗原刺激或不刺激的情況下基因表達(dá)情況，結(jié)果表明TLR2能上調(diào)的基因與細(xì)胞黏附與遷移有關(guān)，體外細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)也表明TLR2能增強(qiáng)CAR T細(xì)胞的遷移能力。


　　CAR T細(xì)胞的潛在毒性是臨床應(yīng)用的主要障礙之一，TLR2的加入增強(qiáng)了CAR T的殺傷功能，但也可能提高CAR T細(xì)胞的毒性。為了驗(yàn)證含TLR2的1928zT2 T細(xì)胞在人體內(nèi)是否安全有效，該研究還在一名B細(xì)胞急性白血病患者身上進(jìn)行了臨床試驗(yàn)：將5e4/kg低劑量的1928zT2 T細(xì)胞回輸患者后，患者迅速產(chǎn)生了應(yīng)答，并在20天左右獲得了白血病細(xì)胞的清除，在51天時(shí)檢測(cè)結(jié)果顯示為完全緩解。因此，臨床結(jié)果表明TLR2加入CAR分子這一設(shè)計(jì)是安全有效的。


　　該項(xiàng)目得到國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)科技計(jì)劃、廣東省及廣州市科技計(jì)劃等的支持。


        綜上所述，您是不是已經(jīng)對(duì)廣州生物院嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療研究獲進(jìn)展，有所了解。如果還有其他疑問(wèn)，請(qǐng)咨詢(xún)威正翔禹/締一生物資深專(zhuān)家免費(fèi)熱線：400-166-8600。

　　

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