科學家**揭示RNA表觀修飾在造血干細胞發(fā)育中的關鍵作用

　　血液是生命的源泉。本文威正翔禹/締一生物為您分析科學家**揭示RNA表觀修飾在造血干細胞發(fā)育中的關鍵作用。

    不斷流動的血細胞既可以運輸營養(yǎng)物質，又是重要的免疫保護屏障。其中，所有的血細胞都來源于造血干細胞。這群干細胞不僅可以維持血液系統(tǒng)的長期穩(wěn)定，也是骨髓移植治療惡性血液疾病的核心組分。目前，造血干細胞來源仍是制約臨床惡性血液疾病治療的瓶頸。因此，造血干細胞的體內發(fā)育和體外誘導擴增已成為當今科學界的熱點課題之一。

　　在脊椎動物中，造血干細胞最初由特化的生血內皮通過內皮-造血轉化（EHT）過程產生于胚胎期主動脈-性腺-中腎區(qū)，隨后向胎肝（小鼠和人）或尾部造血組織（斑馬魚）遷移并進行擴增，向胸腺遷移以便發(fā)育為淋系細胞，最后，向骨髓（小鼠和人）或腎髓（斑馬魚）遷移以維持終生造血。經過幾十年的研究與探索，科學家對于造血干細胞的體內發(fā)育和體外誘導分化已有了基本了解，但對整個過程的動態(tài)調控機制的認識仍不完善，尤其對于表觀遺傳修飾在脊椎動物造血干細胞發(fā)育過程中的作用更是知之甚少。

　　m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常見、最豐富的真核生物mRNA轉錄后修飾形式之一。該修飾過程是動態(tài)可逆的，并由甲基轉移酶復合體（由METTL3、WTAP和METTL14組成）、去甲基酶（FTO和ALKBH5）和相應的閱讀器（YTHDF或YTHDC等）協同調控。目前，m6A的生物學功能已備受關注，并成為生命科學熱門研究領域之一，《自然》雜志此前連續(xù)刊文，報道了m6A在斑馬魚早期發(fā)育、果蠅性別決定以及T細胞穩(wěn)態(tài)中的功能。自此，人們對于m6A修飾已經有了初步了解和認識，但是，該修飾的生物學功能以及其作用機制仍有待深入探索和挖掘。

　　中國科學院動物研究所研究員劉峰領導的血液與心血管發(fā)育研究組長期以斑馬魚為模式生物，研究造血干細胞發(fā)育的分子調控機制。前期與中科院北京基因組研究所楊運桂實驗室合作研究，發(fā)現并鑒定了斑馬魚中的m6A甲基轉移酶復合體成分（Cell Res, 2014）。在此基礎上，研究人員通過m6A測序技術（m6A-Seq）發(fā)現，缺失m6A甲基轉移酶mettl3后，m6A在胚胎發(fā)育相關mRNA中的富集程度顯著下降。同時，在斑馬魚的血液-血管系統(tǒng)中，可檢測到mettl3的特異性表達。由此推測，m6A修飾與血液發(fā)育過程密切相關。系統(tǒng)的表型檢測顯示，在mettl3缺失的胚胎中，造血干細胞不能正常產生，血管的內皮特性卻明顯增強，內皮-造血轉化過程受到阻斷。m6A-Seq和RNA-Seq綜合分析發(fā)現，在mettl3缺失的胚胎中，一系列動脈內皮發(fā)育相關的基因尤其是notch1a的m6A修飾水平顯著降低，而其mRNA水平卻顯著升高。上述結果證明，m6A修飾與EHT過程中內皮和造血基因表達的平衡調控相關。此外，YTHDF2-RIP-Seq和單堿基分辨率的m6A-miCLIP-Seq測序發(fā)現，m6A通過YTHDF2介導notch1a mRNA的穩(wěn)定性，以維持EHT過程中內皮細胞和造血細胞基因表達的平衡，進而調控造血干細胞的命運決定。上述結果在小鼠中也得到了驗證，證明m6A對造血干細胞命運決定的調控在脊椎動物中是保守的。

　　該工作**揭示了m6A mRNA甲基化修飾在脊椎動物造血干細胞命運決定中的調控機制，豐富了對m6A mRNA甲基化在正常生理狀態(tài)下的生物學功能的認識，是該研究領域的重大科研突破。上述成果不僅**闡釋了RNA的表觀修飾在血液發(fā)育中的關鍵作用，還將為體外誘導擴增造血干細胞提供理論指導。相關論文m6A modulates haematopoietic stem and progenitor cell specification于9月6日正式發(fā)表于國際期刊《自然》（Nature, doi: 10.1038/nature23883）。

　　中科院動物所博士研究生張春霞、副研究員王璐，北京基因組所博士生陳宇晟、博士孫寶發(fā)、博士楊瑩為共同**作者，劉峰和楊運桂為共同通訊作者。該課題得到了國家杰出青年科學基金、國家自然科學基金重點項目、國家重點基礎研究發(fā)展計劃和中科院干細胞與再生醫(yī)學戰(zhàn)略性先導科技專項的資助。

　　m6A修飾調控造血干細胞產生模式圖。甲基轉移酶Mettl3通過m6A修飾決定notch1a的mRNA水平，進而調控內皮-造血轉化過程。

　　造血干細胞通過內皮-造血轉換方式在主動脈血管底部產生。研究發(fā)現，新型的RNA甲基化修飾（紅色）通過調控造血發(fā)育重要基因Notch mRNA的穩(wěn)定性，從而決定內皮細胞（綠色）轉變成造血干細胞（藍色）。

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