硫肽類抗生素的生物合成機制研究獲得進展

　　黃素依賴的加氧酶（Flavin-dependent oxygenase）是一類以黃素腺嘌呤二核苷酸或黃素單核苷酸為輔酶的氧化還原酶，在生命過程的各個階段參與各種與氧化還原相關的生化反應。本文威正翔禹/締一生物為您分析硫肽類抗生素的生物合成機制研究獲得進展?。

    近日，中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室研究員劉文課題組和金屬有機國家重點實驗室研究員郭寅龍課題組合作，以硫肽類抗生素的典型代表硫鏈絲菌素（Thiostrepton，TSR）為研究對象，報道了一例黃素依賴的加氧酶通過底物的立體專一性氧化來促進吲哚五元環的擴環重排，揭示了自然界中一種喹啉單元形成的酶學新機制。相關成果在線發表在《美國化學會志》上。

　　硫肽類抗生素是一類富含元素硫、結構被高度修飾的環肽類抗生素，大多具有良好的抗菌活性。含喹萘啶酸（Quinoline acid，QA）單元的雙環硫肽具備抗耐藥菌活性，并具有抗癌、抗瘧、抗支原體以及免疫抑制等活性，如代表性成員硫鏈絲菌素TSR。劉文課題組長期從事硫肽類抗生素的生物合成機制及分子改造研究，前期研究工作證實了QA部分的修飾對于硫肽類抗生素的生物活性和理化性質改善十分重要。QA的生物合成起源于L-色氨酸，但如何進過分子內的重排擴環反應形成關鍵的中間體喹啉酮（quinoline ketone）并不清楚。結合體內生物轉化、體外生化驗證等多種手段，研究人員發現黃素依賴的加氧酶TsrE能夠以還原態黃素FADH2為輔因子，利用O2立體專一性地氧化中間體2-甲基吲哚-3-丙酮酸并形成C3位為S構型的高活潑性的羥基中間體，從而誘發了包括C-N鍵的斷裂和重新形成緊密偶聯在內的水解開環、環化和芳構化反應，促使吲哚轉化為喹啉單元；后者經過修飾與活化之后，與來源于前體肽的硫肽核心骨架整合，形成TSR-型雙環硫肽成員所特有的側環體系。郭寅龍課題組運用質譜分析手段，對這一不同尋常的擴環重排過程中產生的高活潑性中間體進行了捕獲和鑒定。上述發現代表了色氨酸官能團化的一種新策略，豐富了有關TSR-型雙環硫肽側環構筑的認知，所催化的選擇性氧化反應在有機化學合成中具有潛在的應用價值。這種吲哚擴環機制在自然界中可能普遍存在，如植物來源的抗瘧藥奎寧（Quinine）類天然產物的形成也經歷了類似的選擇性氧化誘發的擴環過程。

　　該工作得到了國家自然科學基金委、科技部、上海市科委和中科院等的資助。

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