《自然》重磅：**！科學家發現攜帶 BRAF 致癌突變的小膠質細胞會導致阿爾茲海默氏病等退行性疾病

　　近日，紀念斯隆 - 凱特琳癌癥中心（MSKCC）的免疫學教授 Frederic Geissmann 團隊在最新一期的《自然》雜志上，刊登了他們在神經退行性疾病研究領域取得的突破性成果。本文威正翔禹/締一生物為您分析《自然》重磅：**！科學家發現攜帶 BRAF 致癌突變的小膠質細胞會導致阿爾茲海默氏病等退行性疾病?。

　　他們發現，攜帶常見致癌突變 BRAF（V600E）的小膠質細胞（定殖在大腦內的巨噬細胞），可以直接導致神經退行性疾病！最讓人激動的地方在于，采用 BRAF 抑制劑可以延緩小鼠神經退行性疾病的發展 [1]，目前已有多種 BRAF（V600E） 抑制劑獲批用于治療癌癥。

　　一直以來，科學家們對阿爾茲海默病、帕金森病等神經退行性疾病都束手無策，其中最主要的原因是，我們不知道神經退行性疾病發生的根本機制！雖然研究人員在神經退行性疾病患者大腦內發現了活躍的小膠質細胞，但是這種活躍究竟是好是壞，還沒有人能說清。

　　有人認為，被激活的小膠質細胞可以幫助修復受損的神經元，也有人認為神經元就是被激活的小膠質細胞損壞的。Geissmann 教授團隊的研究表明，攜帶致癌基因突變的小膠質細胞不是對神經元損傷作出反應，而是直接引起神經元損傷！這一結果挑戰了傳統思維，開辟了診斷和治療神經退行性疾病的新途徑！

　　Geissmann 教授研究巨噬細胞等免疫細胞起源和發育十余年，他認為巨噬細胞在癌癥的發生和轉移中起到了重要作用，因此有必要搞清楚背后的機制。他涉足神經退行性疾病領域純屬偶然。

　　早在 2012 年之前，Geissmann 教授在研究人體巨噬細胞起源的時候發現，雖然造血干細胞（HSC）可以分化成所有類型的血細胞，但是巨噬細胞并不是全部由造血干細胞分化而來。一些巨噬細胞在造血干細胞出現之前就已經存在于胚胎里了，它是由胚胎卵黃囊（yolk sac）中的一種我們從前并不知道的紅系 - 髓系前體細胞（erythro-myeloid progenitors，簡稱 EMPs）發育而來。Geissmann 教授團隊的這一顛覆認知的重要發現，于 2012 年刊登在**期刊《科學》上[2]。

　　當然，Geissmann 教授的這一發現看上去好像和我們這篇文章沾不上邊。不過機緣巧合，讓 Geissmann 教授有了大發現。

　　研究癌癥的科學家應該都知道組織細胞增多病（histiocytosis），這種病病因還不是很明確，但這個病其中的一個表現是巨噬細胞和樹突狀細胞等免疫細胞異常增殖，像極了癌癥。因此，這個病一直由腫瘤專家治療。

　　近年來有研究發現，約 50% 的組織細胞增多病患者的巨噬細胞攜帶 BRAF（V600E）致癌突變[3]，而這部分患者在發病多年之后，會患神經退行性疾病[4]。

　　這就讓人好奇了！要知道 BRAF（V600E）基因突變，可是經常出現在諸如黑色素瘤、結腸癌、甲狀腺癌等各種癌癥中的呀！就在這一剎那之間，Geissmann 教授意識到神經退行性疾病與癌癥之間可能有某種聯系。

　　「如果神經退行性疾病是小膠質細胞引起的、類似于組織細胞增多病的克隆性增殖性疾病，或者簡單地說，它是小膠質細胞癌變引起的疾病，那么患者的獲益將是巨大的，」Geissmann 教授接受說，「因為我們已經有檢測和治療的潛在手段。」[5]

　　然而奇怪的是，在查閱資料之后，他們發現之前已經有研究表明，造血干細胞中如果存在 BRAF（V600E）致癌突變，只會導致白血病等癌癥，并不會引起神經退行性疾病[6，7]。

　　這個時候，Geissmann 教授在巨噬細胞起源領域的造詣就要起到很大的作用了。Geissmann 教授團隊很快意識到，大腦里的巨噬細胞（小膠質細胞）不是造血干細胞發育而來的，應該是卵黃囊中的紅系 - 髓系前體細胞發育而來。同樣的，與組織細胞增多病密切相關的巨噬細胞可能也是來自于此。

　　為了驗證這個假設，Geissmann 教授帶領團隊，與 MSKCC 治療組織細胞增多癥的專家 Omar Abdel-Wahab 合作，一起開展了相關的研究。

　　他們首先設計了一種基因工程小鼠，讓 BRAF（V600E） 突變基因只存在于小鼠胚胎卵黃囊中的紅系 - 髓系前體細胞中。當小鼠出生并慢慢長大后，研究人員持續觀察他們的行為、病理損傷的變化。同時，他們還改造了胚胎的造血干細胞（HSC）基因，不過 BRAF（V600E） 突變要么讓小鼠在胚胎期就死掉了，要么就在成年時產生了腫瘤。

　　他們發現，帶有突變基因的小鼠的神經退行損傷進展緩慢，直到 4 - 5 月齡時，這種小鼠才表現出輕微的運動障礙，比如單側后肢反射消失、步幅減小。之后隨著小鼠月齡增加，小鼠逐漸表現出神經退行性疾病特征，9 個月時，60% 的基因突變小鼠完全癱瘓。

　　這再次證實了 Geissmann 教授 2012 年的研究成果，巨噬細胞不僅僅是來自于造血干細胞，小膠質細胞應該是由紅系 - 髓系前體細胞發育而來。

　　對小鼠病理損傷檢測發現，基因突變的小鼠，在 1 月齡時，小膠質細胞就表現出活化的現象，但此時卻沒有出現神經元損傷；6 月齡時，大量的小膠質細胞發生增生、神經元損失、淀粉樣前體蛋白沉淀等神經變性特征，這些特征跟組織細胞增多癥患者中看到現象極為相似！

　　為了進一步探究小鼠的這些神經退行性癥狀是否依賴于 BRAF（V600E）突變，研究人員分別在小鼠 1 月齡和 3 月齡時，給小鼠喂食 BRAF 抑制劑，并觀察小鼠的行為、病理損傷變化。

　　他們發現 1 月齡時使用 BRAF 抑制劑治療，推遲了神經退行性癥狀的發生，兩種情況都緩解了疾病的進展。80% 的采用抑制劑治療的基因突變小鼠，到 9 月齡時仍然存活，并只表現出輕微的神經退行性癥狀。對這些小鼠的病理損傷檢測發現，BRAF 抑制劑減少了小鼠的病理損傷！

　　之后，研究人員又進行了深入的分析，他們發現，原來基因突變的小膠質細胞中，與細胞增殖分化有關的 ERK 蛋白被激活，這導致了小膠質細胞的過度增殖、同時發生形態變化。進一步的分析發現，與正常小鼠相比，基因突變小鼠的小膠質細胞中，有 8000 多個基因表達發生了變化，其中 80% 左右的基因表達上調，包括癌基因 Ras 的激活、致炎因子的表達等。

　　也就是說 BRAF（V600E）基因突變通過激活 ERK，驅動小膠質細胞過度增殖，改變了小膠質細胞的基因表達，產生各種炎癥因子，進而導致了神經元的損傷、局部基質的重塑，最終表現為神經退行性疾病癥狀！

　　為了驗證他們在小鼠中的結果，研究人員還搜集到了 5 名組織細胞增多癥患者的腦組織活檢樣本，進行相關的檢測。令人高興的是，組織細胞增多癥患者的檢測結果與小鼠試驗的結果一致！

　　論文的**作者 Elvira Mass 博士表示，巨噬細胞就像人體組織的清潔工，它能夠從血液中進入各個組織，在那里收集機體產生的各種垃圾，比如細胞碎片、入侵的病原體等。通常情況下，巨噬細胞辛勤地打掃機體產生的垃圾，給機體營造良好的環境。但是，有時這類細胞會因過度激活而用力過猛，把一些不該清除的東西也給清除掉了，那就會造成大麻煩。

　　這項研究，不但提供了神經退行性疾病的新病因，更讓人激動的是，給治療這類疾病提供了一種可能的藥物——BRAF 抑制劑！

　　目前，BRAF 抑制劑已經被批準用于治療 BRAF 基因突變的癌癥。由于小膠質細胞在小鼠和組織細胞增多癥患者的神經退行性特征是相似的，所以，研究人員希望，BRAF 抑制劑也能用于治療人類的疾病。

　　不過，Geissmann 教授表示，由于血腦屏障的存在，這些藥物還不能很好地進入大腦。所以需要對這些藥物進行改進，以提高其潛在的療效。

　　如果 Geissmann 教授的發現進一步在人體內證實，也許在不久的將來，阿爾茲海默氏病和帕金森病等神經退行性疾病患者，可能也會走進腫瘤醫生的門診，接受抗癌藥物的治療。正如 Geissmann 教授所言，作為神經退行性疾病治療我們可能束手無策，但是作為癌癥治療至少還有有效的檢測和治療手段。

    綜上所述，您是不是已經對《自然》重磅：**！科學家發現攜帶 BRAF 致癌突變的小膠質細胞會導致阿爾茲海默氏病等退行性疾病，有所了解。如果還有其他疑問，請咨詢威正翔禹/締一生物資深專家免費熱線：400-166-8600。

　　參考資料：

　　[1]http：//www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23672.html

　　[2] Schulz C， Perdiguero E G， Chorro L， et al. A lineage of myeloid cells independent of Myb and hematopoietic stem cells[J]. Science， 2012， 336（6077）： 86-90.

　　[3] Diamond E L， Durham B H， Haroche J， et al. Diverse and targetable kinase alterations drive histiocytic neoplasms[J]. Cancer discovery， 2016， 6（2）： 154-165.

　　[4] Lachenal， F. et al. Neurological manifestations and neuroradiological presentation of Erdheim–Chester disease： report of 6 cases and systematic review of the literature. J. Neurol. 253， 1267–1277 （2006）。

　　[5] https：//www.mskcc.org/blog/neurodegenerative-disease-kind-cancer

　　[6] Berres， M. L. et al. BRAF-V600E expression in precursor versus di erentiated dendritic cells de nes clinically distinct LCH risk groups. J. Exp. Med. 211， 669–683 （2014）。

　　[7] Chung， S. S. et al. Hematopoietic stem cell origin of BRAFV600E mutations in hairy cell leukemia. Sci. Transl. Med. 6， 238ra71 （2014）。