揭示食管癌早期病變與食管癌演化特征

　　北京大學生物動態光學成像中心白凡課題組與中山大學腫瘤防治中心曾木圣課題組合作在Nature Communications上在線發表了題為“Genomic comparison of esophageal squamous cell carcinoma and its precursor lesions by multi-region whole-exome sequencing”的研究成果，該研究揭示了食管鱗狀上皮細胞癌的癌前病變基因組特征及其與腫瘤的演化發展關系。本文威正翔禹/締一生物為您分析揭示食管癌早期病變與食管癌演化特征。

　　中國食管癌以鱗狀上皮細胞癌（簡稱食管鱗癌）為主，每年全世界近二分之一的食管鱗癌病例來源于中國。食管鱗癌的發生發展被認為是多步驟過程，其中食管鱗狀上皮非典型增生被認為是食管鱗癌的癌前病變，顯著增加食管鱗癌的發生風險。然而目前對于食管鱗癌的非典型增生病變組織研究十分有限，其基因組特征不明確，并且與食管鱗癌之間具體的克隆演化關系更是知之甚少。

　　研究團隊通過對來自同一病人內的多個位置的非典型增生與浸潤癌樣本進行全外顯子測序，繪制了食管鱗狀上皮非典型增生的突變圖譜，同時探究了非典型增生與浸潤癌的克隆演化關系。另外，該研究也對取樣時非癌病人的非典型增生樣本進行了全外顯子測序，確定出了食管鱗癌發生惡性轉化起始的分子事件。

　　該研究發現，來自同一病人的食管鱗狀上皮的非典型增生與食管鱗癌所含突變數目相當，而來自非癌病人的非典型增生樣本突變較少。多數食管鱗癌相關的高頻驅動變異事件在食管鱗癌癌前病變階段就已經廣泛存在，其中最高頻的突變發生在TP53基因上（食管癌病人95.6%的非典型增生與97.8%的浸潤癌含有TP53突變）。盡管所含突變數目相當，非典型增生與浸潤癌在病人內部均呈現“分枝進化（branched evolution）”模式，樣本之間存在較大的異質性，并且浸潤癌與非典型增生之間的異質性遠高于浸潤癌與浸潤癌之間，顯示出非典型增生和腫瘤樣本不同的進化方向。此外，非典型增生樣本之間的異質性同樣大于浸潤癌與浸潤癌之間，并且非典型增生含有更多的亞克隆突變，提示非典型增生處于多個亞克隆共存的階段，這種更為復雜的克隆結構為病變在早期發展階段應對外界環境壓力提供了更多的選擇。

　　與食管腺癌（歐美國家高發的食管癌亞型）相比，食管鱗癌在癌前病變階段就具有與癌相似的基因拷貝數變異事件，而來自于非癌病人中的非典型增生組織的拷貝數變異事件顯著較少，提示非癌病人的非典型增生組織在基因組層面上依然處于病變早期階段。所有拷貝數變異事件中，3號染色體長臂的擴增發生在病變最早期階段。另外，與輕度非典型增生相比，浸潤癌具有較多的“基因組加倍”事件，也提示了在食管癌的惡性轉化過程中，細胞的基因組不穩定性逐漸增強。

　　發生在抑癌基因上的“二次打擊（two-hit）”，是腫瘤發生的重要驅動事件。本研究發現TP53的突變發生在食管癌病變的起始階段。當檢測TP53的突變與雜合性缺失（loss of heterozygosity）的情況時，來自非癌病人的非典型增生樣本只出現TP53的一個等位基因的失活；相反，來自食管癌病人的浸潤癌以及非典型增生樣本則絕大多數都發生了TP53基因上的“二次打擊（two-hit）”事件。該結果揭示了TP53基因的雜合性缺失或突變都可能是促使食管鱗癌發生的起始事件，但其進一步的惡性轉化則需要該基因的完全失活。

　　該項工作利用基因測序手段，**描繪了食管鱗癌的癌前病變組織的基因組特征，同時研究了其與食管鱗癌的克隆演化關系，發現了在食管鱗癌發生發展過程中起到重要作用的驅動事件，為食管鱗癌的早期診斷與臨床治療帶來了新的思路。

　　北京大學生命科學學院生物動態光學成像中心白凡研究員和中山大學腫瘤防治中心曾木圣教授為該論文的共同通訊作者，林東昕教授對本研究提供了重要指導。北京大學生物動態光學成像中心博士研究生陳西茜和中山大學腫瘤防治中心鐘茜副教授等完成了該項目的主要工作。該項研究得到了國家重點研發計劃，863計劃，國家自然科學基金委以及北京市科委、青年千人計劃科研經費的支持。

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