從分子層面鑒定大腦細胞

在顯微鏡下很難分辨出任意兩個神經元的區別，所以科學家們轉向尋求分子方法來試圖鑒定功能各異的神經元組。

現在，索爾克研究所和加州大學圣地亞哥分校的科學家**勾勒出了單個神經元中的 DNA 分子化學修飾，給出了迄今為止關于某個大腦細胞為何有別于其鄰居的最詳細信息。這是開始鑒定存在多少種神經元的關鍵一步，將大大提升對大腦發育和機能失調的理解。每個細胞的甲基化譜 (散布在 DNA 上的由甲基原子團構成的化學性狀模式) 都給出了獨特的讀數，幫助索爾克團隊將神經元分類為子類。這一工作已發表在 8 月 10 日的自然雜志上。

共同資深作者、索爾克基因組分子實驗室主任、霍華德·休斯醫學研究所研究員 Joseph Ecker 教授說道：“我們認為我們的成果十分驚人，我們能將大腦梳理為單個的細胞，對它們的甲基化譜進行排序，鑒定新的細胞類型以及它們的基因調控因子，即使這些神經元相互區別的基因開關。”

以前，要鑒定是什么使得不同類型的神經元產生這種差別的，研究者必須研究單個大腦細胞中 RNA 分子的層面。但當細胞接觸到新的環境時，RNA 層面會迅速變化。因此索爾克團隊轉向了細胞的甲基化譜，甲基化譜一般在成年之后就穩定了。

索爾克資深科學家、論文共同資深作者 Margarita Behrens 說道：“我們的研究表明我們能基于神經元的甲基化譜清楚地定義其類型，這就使得有可能理解是什么使得位于大腦同一區域并且看起來相似但行為方式不同的兩個神經元產生這種差異的。”

該團隊在小鼠和人類大腦中開始進行研究，重點關注前額葉皮質，這一大腦區域負責復雜思考、個性、社交行為以及決策等。團隊從小鼠的前額葉皮質中分離出了 3377 個神經元，從死亡的 25 歲人類的前額葉皮質分離出了 2784 個神經元。

研究者隨后利用他們最近提出的一種名為 snmC-seq 的方法對每個細胞的甲基化譜進行排序。神經元不同于身體中的其他細胞，具有兩種甲基化，因此這一方法繪制了兩種——CG 甲基化 (包含胞嘧啶和鳥嘌呤的 DNA 序列) 和非 CG 甲基化。

他們發現按照甲基化模式，來自小鼠前額葉皮質的神經元可被分類為 16 個子類，來自人類前額葉皮質的神經元多樣性更強，可被分為 21 個子類。小鼠和人類大腦中抑制性神經元，即向大腦中的訊息提供抑制信號的神經元，的調節因子跨種保留相對于興奮性神經元更多。這些成果為更好地理解人類大腦與其他動物的區別打開了大門。

共同資深作者、加州大學圣地亞哥分校認知科學系的 Eran Mukamel 說道：“這一研究為大腦細胞的驚人多樣性打開了大門。”

研究者下一步打算擴展他們的甲基化譜研究，檢查大腦中更多的部位，以及更多的大腦。

索爾克副研究員、論文共同作者 Chongyuan Luo 說道：“大腦中有成百上千種功能和行為各異的大腦細胞，知道所有種類對于理解大腦運作機理至為重要。我們的目標是形成小鼠和人類大腦的細胞種類目錄。”

一旦完成了這個“目錄”，Ecker 稱他們就將開始研究患有腦部疾病的人的神經元甲基化是否不同于健康人類。“如果只有百分之一的細胞有缺陷，運用這一方法應該能夠發現。到目前為止，我們仍未能在這么小比例的細胞中挑選出什么東西。”