應(yīng)對全球細菌耐藥性問題 科學(xué)家鑒別出創(chuàng)新性抗生素開發(fā)的新靶點

日前，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自巴西和法國的研究人員通過研究開發(fā)了一種新策略，這種新型策略或能用來治療由耐藥性病原體引發(fā)的感染。這項研究旨在開發(fā)增強抵御芽胞桿菌的新型策略，芽胞桿菌包括了能引發(fā)人類多種疾病的棒狀或圓柱形細菌，比如大腸桿菌、銅綠假單胞菌和幽門螺桿菌等。

研究者Andrea Dessen表示，這項研究為我們后期開發(fā)與當(dāng)前藥物具有完全不同作用機制的新型抗生素提供了新的線索和希望；這項研究中，研究者對細菌細胞壁的形成過程進行了深入的理解，細菌所擁有的這種半剛性結(jié)構(gòu)（細胞壁結(jié)構(gòu)）能夠包裹整個細菌菌體，其對于細菌生存非常必要，此外研究者還調(diào)查了如何使得多種細菌對抗生素藥物變得更加敏感以及無法產(chǎn)生耐藥性的機制。

細胞壁就好像漁網(wǎng)一樣，其具有特殊的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，主要由肽聚糖組成，而肽聚糖組則是由糖類及和肽類相關(guān)的氨基酸組合在一起形成的一種聚合物，其能保護細菌抵御滲透壓的有害影響，同時還能夠確保細菌的細胞形狀合適不受影響；另外，細菌細胞壁中還含有多種類型的毒力因子，這些分子能夠幫助細菌躲避宿主機體免疫系統(tǒng)的防御機制，并且成功感染宿主。

當(dāng)細胞分裂后，細菌所含有的特殊桿菌蛋白就需要進行結(jié)合來確保子代細胞的形狀合適，這種結(jié)合作用就能夠形成名為“elongasome”的多蛋白復(fù)合體，這項研究中，研究人員**成功分離到了由蛋白質(zhì)PBP2和MreC形成的復(fù)合體的中樞部位，同時研究人員還利用X射線晶體衍射學(xué)技術(shù)清楚闡明了這種復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu)。

下一步研究者將會利用工程化操作來制造MreC的突變體版本，這種突變體MreC會在同PBP2結(jié)合部位形成氨基酸的改變，體外實驗結(jié)果表明，這種修飾后的蛋白質(zhì)不再會同PBP2蛋白相互作用來形成復(fù)合體了。幽門螺桿菌能夠通過遺傳修飾來表達MreC蛋白突變體，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)幽門螺桿菌被置于培養(yǎng)皿中進行生長時，其就無法形成膠囊狀的形狀，而且會很快死亡，這種對MreC蛋白的改變的確會影響到細胞壁的形狀，因此PBP2-MreC復(fù)合體的形成對于芽胞桿菌的存活及細胞壁的延伸非常重要，相關(guān)研究也能幫助研究人員尋找新型分子來干擾兩種蛋白質(zhì)的相互作用，從而有效殺滅引發(fā)機體疾病的感染性病原體。

從原則上來講，研究人員所開發(fā)的新型策略僅能夠有效抵御具有細長細胞壁的細菌，這其中就包括鮑氏不動桿菌，WHO將該菌列為當(dāng)前最具危險性的病原體之一，因為鮑氏不動桿菌會對大多數(shù)藥物產(chǎn)生獲得性的耐藥性；據(jù)研究者介紹，另外一個主要的威脅就是肺炎克雷伯菌，該菌具有細長的形狀；最近在美國一名婦女因感染肺炎克雷伯菌而死亡，而從該女性機體中分離到的肺炎克雷伯菌對26種抗生素都耐受。

如今，全球耐藥性細菌的問題非常嚴(yán)重，而且這一問題并沒有得到政府和制藥公司應(yīng)有的重視，未來細菌耐藥性的問題或許還會日趨嚴(yán)重，這就需要研究人員通力合作開發(fā)出新型的抗生素來有效應(yīng)對細菌耐藥性的問題。

原始出處：

Carlos Contreras-Martel, Alexandre Martins, Chantal Ecobichon, et al. Molecular architecture of the PBP2–MreC core bacterial cell wall synthesis complex. Nature Communications 8, Article number: 776 (2017) doi:10.1038/s41467-017-00783-2