在抵抗HIV等病毒感染中，堿基拼寫次序發(fā)揮著重要的作用

數(shù)百萬年來，人類和病毒一直都在不停地斗爭：當我們的細胞進化出保護我們免受病毒攻擊的方法時，這些病原體轉而獲得新的特性來避開這些防御。

如今，在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學的研究人員發(fā)現(xiàn)我們的基因和很多病毒的基因存在的一種關鍵的相似性---一種拼寫遺傳密碼的方式---可能讓病毒逃避我們的細胞防御。領導這項研究的洛克菲勒大學教授Paul Bieniasz說，這項研究在開始時是為了理解病毒基因組如何影響HIV（導致獲得性免疫缺乏綜合征的病毒，俗稱艾滋病病毒）的感染能力。相關研究結果發(fā)表在2017年10月5日的Nature期刊上，論文標題為“CG dinucleotide suppression enables antiviral defence targeting non-self RNA”。

英語中有一些單詞的拼寫能夠發(fā)生變化而不改變它們的含義：比如colour和color，或者traveler和traveller。我們的基因組也是如此：組成我們的基因的分子代碼有很多不同的拼寫方式，但是這些不同的拼寫并不改變這些基因產生的蛋白。但是Bieniasz和他的同事們發(fā)現(xiàn)對HIV和其他病毒而言，遺傳密碼中的某些拼寫或者說某些特定的變體對病毒復制和感染至關重要。

兩個相鄰的堿基在進化中丟失了

所有的基因組都是一串堿基，這些堿基用字母A、T、C和G來表示。將這些字母以一種特定的次序進行排列，它們就拼出一個基因，該基因產生一種特定的蛋白。為了鑒定出HIV基因組中的能夠讓感染發(fā)生的部分，這些研究人員構建出這種病毒的突變版本。他們僅是引入基因的替代性拼寫，從而確保它們表達的蛋白保持不變。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)一些病毒突變體不能夠生長和復制。Bieniasz解釋道，“直觀地說，這是意料之外的，這是因為病毒產生的所有蛋白都是完全一樣的。”

然而，這些有缺陷的病毒具有一個共同點，即它們都含有多個特定的二核苷酸序列：CG。

這個二核苷酸序列似乎不太可能出現(xiàn)如此之多。遺傳密碼中僅存在4個字母（A、T、C和G），因此發(fā)現(xiàn)任何一個二核苷酸序列的概率是1/16。然而，由于奇怪的進化巧合，CG序列在人DNA中的存在是非常罕見的。當并排放置時，可通過化學反應對字母C進行修改，最終導致它被另一個字母替換。

論文**作者Matthew A. Takata解釋道，“由于這種進化丟失，人基因組中的CG序列如今要比我們根據(jù)概率預計的大約要少80%。”

免疫系統(tǒng)的關鍵

并不只是人類缺乏CG序列：常見的HIV和很多其他的病毒因不同的原因也缺乏它們。Bieniasz說，“很多病毒基因組不能夠經歷與人類等脊椎動物基因組經歷的這種相同的化學修飾過程。這就讓我們問道：HIV和其他的病毒如何和為何失去它們的CG序列？”

這些研究人員猜測可能存在一種細胞監(jiān)視系統(tǒng)來識別和破壞CG序列，從而阻止病毒感染。他們利用新的基因編輯技術尋找可能發(fā)揮著如此防御作用的蛋白。他們發(fā)現(xiàn)在人細胞中，一種被稱作ZAP（Zinc-finger Antiviral Protein, 鋅指抗病毒蛋白）的抗病毒蛋白能夠識別具有許多CG序列的DNA分子。ZAP結合到這些CG序列上，將它們識別為外來入侵者。這些病毒基因組隨后就被摧毀。

這一結果針對隨著時間的推移，是什么導致HIV和其他的病毒丟失它們的CG序列，提供了新的見解。這些病毒很可能也適應了哺乳動物的防御機制，并經過進化移除它們的CG序列，從而避免ZAP的監(jiān)視。

盡管諸如HIV之類的很多動物病毒都含有很少的CG序列，因而不會被ZAP摧毀，但是這些研究人員猜測這種蛋白仍然起著保護我們免受其他病原體攻擊的作用。Bieniasz說，“它的活性能夠讓細胞將外源性入侵者識別為‘非我’，而且可能抵抗來自其他物種（比如咬人的昆蟲，它們的基因組仍然具有較高的CG序列數(shù)量）的病毒。”

從實際角度而言，這一發(fā)現(xiàn)可能對開發(fā)經常用于制造疫苗的減毒病毒很有用。通過對病毒進行基因改造讓它含有更多的CG序列，科學家們就能夠潛在地開發(fā)出一種促使人體免疫系統(tǒng)對這種病原體產生免疫性同時又不讓他們生病的病毒突變體。

Takata說，“對一種病毒進行重新編碼使得它具有更多的CG序列很可能是一種有效地可調整地很大程度上不可逆轉地減弱它的毒性的方式，從而使得疫苗開發(fā)更加快速和更加安全。”

參考資料：

Matthew A. Takata, Daniel Gon?alves-Carneiro, Trinity M. Zang et al. CG dinucleotide suppression enables antiviral defence targeting non-self RNA. Nature, 05 October 2017, 550(7674):124–127, doi:10.1038/nature24039