衰老是一種病嗎？如果是，怎么治？

尋找健康長壽之道，科學(xué)家研究日漸走向成熟。

養(yǎng)過寵物狗的人都明白，這段感情結(jié)束得太早。養(yǎng)了 10 到 15 年后，狗狗的毛變成了灰色，關(guān)節(jié)脫位，走路不穩(wěn)當(dāng)了。就好像看著一個(gè)家人變老，但是發(fā)生的速度卻比伴侶或父母要快得多。科學(xué)家在其中看到了延緩人類衰老的潛在機(jī)會(huì)。

“我們都知道狗的衰老速度約是人類的 7 倍。而狗和人之間的區(qū)別是什么呢？只不過是 DNA 不同。”華盛頓大學(xué)健康衰老與長壽研究所主任、生物學(xué)家 Matt Kaeberlein 說。

DNA 研究鑒定出了影響大量物種（包括人類）衰老和長壽的基因。在過去的二十年里，科學(xué)家弄清了有關(guān)衰老的分子機(jī)制，使他們能夠干預(yù)、減緩、甚至逆轉(zhuǎn)該過程。研究人員已經(jīng)表明他們能夠延長酵母、線蟲和小鼠的壽命，那么為什么不能延長狗或人類的呢？

人類壽命在過去的一個(gè)世紀(jì)里已經(jīng)大大提高，這主要得益于營養(yǎng)和衛(wèi)生狀況的改善，以及疫苗和抗生素的使用。根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，1900 年的全球平均預(yù)期壽命僅為 31 歲，甚至在最富裕的國家也不到 50 歲。而到 2015 年，平均預(yù)期壽命為 72 歲，在日本，甚至高達(dá) 84 歲。

大多數(shù)抗衰老研究人員并不指望實(shí)現(xiàn)永生。他們希望能延長“健康壽命”，也就是人們不患病、精力充沛的時(shí)期，同時(shí)縮短老年期，或許再增加 10 年到 20 年的壽命。“對我來說真正的問題不是‘我們是否能將平均壽命提高到 100 歲而不是七十幾歲？’，真正的問題是‘我們是否能有更健康的健康壽命？’”加州大學(xué)舊金山分校衰老、新陳代謝和情感實(shí)驗(yàn)室主任、精神病學(xué)家 Elissa Epel 說，“如果你什么事都做不了，誰會(huì)在乎你是不是活到 100 歲？”

Kaeberlein 希望在 5 年內(nèi)用雷帕霉素治療 500 只犬，這種藥被證明可以使小鼠的壽命延長 30-40%。考慮到犬類衰老的速度——它們的平均壽命為 11 歲左右——所以 5 年應(yīng)該足以證明雷帕霉素是否能大幅度延長中年犬的壽命，并為該藥物是否可能也對人類有效提供線索。

該測試將與一項(xiàng)更大規(guī)模的縱向研究平行進(jìn)行，后者分析全美 10,000 只犬中與長壽和健康有關(guān)的遺傳和環(huán)境因子。Kaeberlein 將這項(xiàng)研究與巴爾的摩衰老縱向研究計(jì)劃類比，那是從 1958 年起對 3,000 名人類志愿者開展跟蹤研究的一個(gè)項(xiàng)目。“只不過在狗身上，你能夠在 10 年內(nèi)就記錄它們的一生。”

Kaeberlein 犬類研究只是**步，他的最終目標(biāo)是將實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人類藥物。在某種層面上，他的目標(biāo)是概念性的。他說：“在這個(gè)領(lǐng)域我們遇到的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)是說服科學(xué)家之外的人，衰老只是一個(gè)生物過程，正因?yàn)樗且粋€(gè)生物過程，我們可以通過基因或藥理手段改變它。”

該研究也可以用來測試一種潛在抗衰老藥物在類似人類生活環(huán)境下的效果。狗住在我們的房屋里，同樣吸二手煙、喝自來水，有時(shí)候甚至在我們的床上睡覺。“幾乎沒有其他動(dòng)物像狗一樣分享人類的生活環(huán)境。這是巨大的進(jìn)步——更接近人類環(huán)境而不是實(shí)驗(yàn)室研究。”Kaeberlein 說。

各個(gè)擊破

對于那些想探索有望延緩人類衰老的藥物的研究人員來說，一種方法是不測試它們對衰老本身的效果，而是測試其在人類衰老過程中的常見疾病上的效果，比如動(dòng)脈硬化、關(guān)節(jié)炎、心臟病、癌癥、糖尿病和阿爾茲海默病等。

波士頓 resTORbio 公司的首席醫(yī)療官 Joan Mannick 說：“我們把衰老分成好幾塊來看，每次專門解決一個(gè)問題。我們正在研究一條可能導(dǎo)致多種與衰老有關(guān)病癥的常見途徑，每次針對一種病癥，看我們是否能得到臨床療效。”

這種策略很有必要，因?yàn)閭鹘y(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為衰老是不可避免的，而疾病（比如肝癌）則是身體出現(xiàn)異常。“醫(yī)學(xué)和科學(xué)界一直將衰老與疾病區(qū)別對待。”David Sinclair 說。他是哈佛醫(yī)學(xué)院的一名遺傳學(xué)家，也是哈佛 Paul F. Glenn 老化生物學(xué)中心的聯(lián)合主任。

Sinclair 說，因?yàn)樗ダ喜]有被視作一種疾病，因此研究人員如果想得到藥物測試的經(jīng)費(fèi)，必須針對一種特定疾病開展治療。研究人員希望通過一次處理一種衰老相關(guān)的疾病，同時(shí)關(guān)注其背后的機(jī)制，最終綜合起來，證明衰老本身可以——且應(yīng)該——被修正。

Sinclair 表示：“如果你身邊的人都能活到 200 歲，而你在六七十歲的時(shí)候就開始衰老，那你的情況就會(huì)被命名為一種疾病，人們也會(huì)開始捐錢來幫助你的家人。認(rèn)為衰老是一種自然的生命過程，因此是可接受的，這就像 100 年前人們對癌癥的看法一樣。不難看出，這中間存在多么大的偏見。”

也有一些人從人道主義的角度出發(fā)，質(zhì)疑嘗試治療衰老是否合理。圣塔克拉拉大學(xué)的倫理學(xué)家 Brian Patrick Green 表示，雖然從本質(zhì)上來說延長人類壽命并沒有錯(cuò)，但是它的確存在風(fēng)險(xiǎn)。比如，他擔(dān)心富裕國家的人會(huì)因此獲益，而發(fā)展中國家的人仍舊年紀(jì)輕輕便死去。人們壽命延長還會(huì)消耗更多的資源，導(dǎo)致社會(huì)和環(huán)境災(zāi)難。

潛在途徑

Mannick 之前是諾華公司的一名研究人員，當(dāng)時(shí)她領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)關(guān)于免疫衰老（隨著年齡增加免疫系統(tǒng)功能衰退） 的研究。研究表明一種雷帕霉素衍生物 RAD001 有助于恢復(fù)老年人的免疫功能，使其對流感疫苗的應(yīng)答更有效。ResTORbio 正在開展一項(xiàng)小規(guī)模研究 （同一種藥物是否能夠幫助老年人防治肺部感染），對其進(jìn)行后續(xù)調(diào)查。Mannick 預(yù)計(jì)在 2018 年下半年得到試驗(yàn)結(jié)果。

雷帕霉素通常用于抑制免疫應(yīng)答，而不是增強(qiáng)它——接受器官移植的病人通常使用這種藥物來防止排異反應(yīng)。它抑制一種叫做 mTOR 的蛋白質(zhì)，mTOR 是在酵母、果蠅、小鼠等生物體中影響衰老的信號(hào)通道的組成部分。mTOR 會(huì)感知環(huán)境提示，比如細(xì)胞是否得到足夠的營養(yǎng)。在健康的環(huán)境下，它指示細(xì)胞發(fā)育和繁殖；在壓力環(huán)境下，它停止繁殖，并讓細(xì)胞變得抗壓，從而延長其壽命。

雖然 Kaeberlein 的上述犬類研究還沒有獲得任何經(jīng)費(fèi)，但是他之前獲美國國家衛(wèi)生研究院資助，針對 24 條犬開展了一項(xiàng)藥物試驗(yàn)。試驗(yàn)表明，這些犬在接受 10 周的雷帕霉素治療后，就表現(xiàn)出心臟功能提升。相關(guān)結(jié)果已于 2017 年早些時(shí)候發(fā)表出來。Kaeberlein 和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在小鼠中觀察到同樣的效果，顯示這種藥不僅在一個(gè)物種中有效。他說 Mannick 在諾華開展的試驗(yàn)**表明，依據(jù)一個(gè)受年齡影響的衡量標(biāo)準(zhǔn) （在這里是免疫功能），試驗(yàn)結(jié)果可以被轉(zhuǎn)化到人類身上。

雷帕霉素可能有助于延緩衰老的一個(gè)途徑是解決細(xì)胞衰老問題。受損的細(xì)胞要么經(jīng)歷細(xì)胞凋亡（一種細(xì)胞自殺行為），要么逐漸衰老，關(guān)閉細(xì)胞分裂功能，發(fā)出引發(fā)免疫應(yīng)答的信號(hào)。這對愈合傷口等是有利的，但是隨著人年齡增長，清除衰老細(xì)胞的機(jī)制變得不那么有效，于是細(xì)胞堆積起來。這可能導(dǎo)致多種組織出現(xiàn)長期炎癥，對心臟病患者等病人來說是個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子。“雖然細(xì)胞衰老對有機(jī)體有益，但是它最終會(huì)變成一個(gè)問題。”西班牙巴塞羅那大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究所的癌癥生物學(xué)家 Manuel Serrano 說。

雷帕霉素能夠刺激細(xì)胞自噬——衰老細(xì)胞的清除機(jī)制。這或許能被證明對治療某些疾病有用，比如阿爾茲海默病和帕金森病，這些病患的大腦中毒性蛋白聚集形成斑塊。Mannick 說：“mTOR 抑制療法可能有助于治療各種與衰老有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。”

雷帕霉素不是科學(xué)家研究的**抗衰老藥物。另一種可能的藥物是二甲雙胍——糖尿病患者的一種口服藥。二甲雙胍抑制 mTOR，還有其他與細(xì)胞衰老相關(guān)的作用：它能促進(jìn)自噬，減少組織炎癥和 DNA 損傷。

阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院老化研究中心的遺傳學(xué)家 Nir Barzilai 一直在努力爭取二甲雙胍治療衰老的試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)。他的計(jì)劃是讓已經(jīng)患有某種衰老相關(guān)疾病（癌癥、心臟病或阿爾茲海默病）的人服用該藥，然后觀察治療是否可以降低他們患上其他衰老疾病的可能性。

研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者在服用二甲雙胍后患心臟病和癌癥的幾率低于控制組中沒有糖尿病的人；他們的認(rèn)知障礙更輕，整體壽命更長。Barzilai 說：“當(dāng)你在細(xì)胞層面上解決衰老問題，你同時(shí)也解決了許多其他問題。”

格倫醫(yī)學(xué)研究基金會(huì)為 Barzilai 和 Sinclair 提供了經(jīng)費(fèi)，該機(jī)構(gòu)希望能找到延長健康壽命的方法，同時(shí)它也為美國 11 所大學(xué)的衰老研究中心提供資助。美國國家醫(yī)學(xué)科學(xué)院正在創(chuàng)設(shè)一項(xiàng)健康長壽大挑戰(zhàn)，通過提供金錢獎(jiǎng)勵(lì)來鼓勵(lì)研究。

學(xué)術(shù)專家并非**對此研究領(lǐng)域感興趣的人。2013 年，谷歌成立一家關(guān)注健康衛(wèi)生的公司——Calico。公司任命生物學(xué)家 Cynthia Kenyon 領(lǐng)導(dǎo)開展衰老研究。Cynthia Kenyon 曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種基因突變能夠使秀麗隱桿線蟲的壽命增加一倍。

除了諾華公司，英國制藥公司葛蘭素史克（GSK）也對衰老研究表現(xiàn)出興趣。2008 年，葛蘭素史克向 Sirtris Pharmaceuticals（Sinclair 創(chuàng)建的一家美國公司）支付了 7.2 億美元的研發(fā)費(fèi)用。初始候選藥物白藜蘆醇并未起效，葛蘭素史克在 2013 年兼并了 Sirtris，繼續(xù)研發(fā)新分子以激活一個(gè)編碼去乙酰化酶蛋白的基因，已證明該基因在線蟲、果蠅和酵母中能延緩衰老。

葛蘭素史克去乙酰化酶研究的*** James Ellis 表示，公司正在開展這些新分子的臨床前試驗(yàn)，新分子旨在治療多種炎癥。Ellis 說：“我們的化合物靶向具體病癥，而不是衰老本身。”

藥物并非**可能減緩或逆轉(zhuǎn)衰老過程的干預(yù)手段。Epel 說：“我們知道運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠從多方面延緩細(xì)胞衰老。”合理飲食、運(yùn)動(dòng)和社交能幫助人們擁有更長、更健康的生活。Epel 的目標(biāo)是將其與衰老的分子度量結(jié)合，比如端粒長度。端粒是染色體末端的 DNA 重復(fù)序列，可保護(hù)染色體的完整性。隨著年齡增長，細(xì)胞分裂次數(shù)增加，端粒逐漸縮短。患有可導(dǎo)致端粒縮短的疾病的人，衰老速度更快。一些研究表明端粒縮短速度可以被減慢，且端粒在某些合適的條件下甚至?xí)冮L。

Epel 認(rèn)為還需要更多研究來確定運(yùn)動(dòng)、飲食和減壓對衰老背后的分子機(jī)制是否有影響，如有影響，具體是什么。“我們只是通過觀察知道端粒越長預(yù)示著早期疾病發(fā)生越少，在某些情況下（但不全是）意味著壽命更長。但是沒有人證明如果延長端粒，你就會(huì)擁有更長的健康壽命。這是一個(gè)研究缺口。”她說。

百歲或百歲以上？

如果這些研究成功的話，人類的壽命能延長多久？有些人認(rèn)為利用干細(xì)胞和 3D 打印技術(shù)構(gòu)建新器官，或利用納米機(jī)器人修復(fù)細(xì)胞，或許可以增壽幾十年，甚至幾百年。比如，英國老化醫(yī)學(xué)家 Aubrey de Grey 認(rèn)為人類可以活到 1,000 歲甚至更長，未來學(xué)家 Ray Kurzweil 認(rèn)為在未來 30 年里我們將與機(jī)器結(jié)合，幾乎變成永生。

Mannick 認(rèn)為更長的健康人生才是重點(diǎn)。她說：“我從不考慮‘我們能否延長壽命？’因?yàn)槲也恢肋@是否可行，而且如果不能保持健康的話，很多人并不想活得更長。我有一個(gè)更簡單的目標(biāo)，但也是非常重要的目標(biāo)，那就是為老年人卸下疾病的負(fù)擔(dān)。”

Sinclair 則更樂觀。他說：“最終，沒有任何生物學(xué)理由不讓我們活到 150 歲。地球上許多物種已經(jīng)有這么長的壽命了。我認(rèn)為我們這一代人可以實(shí)現(xiàn)延長健康壽命 10 年的目標(biāo)。”

Kaeberlein 表示，讓人類活得更健康、更長久有諸多好處，不僅有益于個(gè)體的生活質(zhì)量，對經(jīng)濟(jì)也有好處，因?yàn)榭梢詼p少護(hù)理病人所需的資源。“如果我們能將人類的健康年限延長 20 年，那將超越過去 50 年里生物醫(yī)學(xué)上的成就，”Kaeberlein 說，“我們不需要人們追求永生——在我看來這會(huì)起反作用——因?yàn)榭赡艿默F(xiàn)實(shí)和不遠(yuǎn)的將來是那么精彩、那么重要。”