為什么癌癥治不好

對于癌癥科學(xué)家來說，一個迫切的問題就是為什么免疫療法在某些情況下取得了顯著的效果，但對大多數(shù)患者無效，來自Dana-Farber癌癥研究所的兩個研究小組已經(jīng)獨立發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞中的一種遺傳機制，這種遺傳機制影響了它們是否抵抗或響應(yīng)稱為檢查點抑制劑的免疫療法藥物。

科學(xué)家們表示，這些發(fā)現(xiàn)揭示了潛在的新型藥物靶點，并可能有助于將免疫治療的益處擴大到更多的患者和其他類型的癌癥。

科學(xué)雜志發(fā)表的兩篇文章詳細(xì)介紹了這些發(fā)現(xiàn)。

一份報告重點介紹了用檢查點抑制劑治療晚期腎癌的臨床試驗患者，他們是Dana-Farber癌癥研究所和麻省理工學(xué)院以及哈佛大學(xué)的科學(xué)家，由Dana-Farber的Eliezer Van Allen博士和Broad ，以及Dana-Farber泌尿腫瘤中心主任Toni Choueiri博士實施。

第二份報告確定了黑色素瘤細(xì)胞中的免疫治療耐藥機制，由Dana-Farber癌癥免疫治療研究中心主任Kai Wucherpfennig博士和Dana-Farber的Shirley Liu博士領(lǐng)導(dǎo)。

這兩個小組匯集了一個發(fā)現(xiàn)，即抵抗免疫檢查點阻滯的作用受到一組調(diào)節(jié)DNA如何包裝在細(xì)胞中的蛋白質(zhì)的變化的嚴(yán)格控制。被稱為染色質(zhì)重塑復(fù)合體的蛋白質(zhì)的集合（SWI / SNF）其成分由不同的基因編碼，其中包括ARID2，PBRM1和BRD7。 SWI / SNF的工作就是打開一段緊密纏繞的DNA，使其藍(lán)圖可以被細(xì)胞讀取以激活某些基因來制造蛋白質(zhì)。

由Van Allen和Choueiri領(lǐng)導(dǎo)的研究人員尋求解釋，為什么一些患有轉(zhuǎn)移性腎癌的患者稱為透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）為什么從阻斷PD-1檢查點的免疫檢查點抑制劑治療中獲得臨床益處 - 有時是持久的而其他患者則沒有。

ccRCC不同于對免疫治療反應(yīng)良好的癌癥，如黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌和特定類型的結(jié)腸直腸癌，這一事實激起了科學(xué)家的好奇心。后一種癌癥細(xì)胞含有許多DNA突變，被認(rèn)為可以使特異性的“新抗原”有助于患者的免疫系統(tǒng)識別和攻擊腫瘤，并使癌細(xì)胞的“微環(huán)境”成為抗腫瘤T細(xì)胞的熱點。相比之下，ccRCC腎癌細(xì)胞幾乎沒有突變，但一些患者甚至晚期轉(zhuǎn)移性疾病對免疫治療反應(yīng)良好。

為了尋找影響免疫療法反應(yīng)或抗性的ccRCC腫瘤的其他特征，研究人員使用全外顯子DNA測序來分析來自臨床試驗中用檢查點阻滯劑nivolumab（Opdivo）治療的35位患者的腫瘤樣品。他們還分析了來自另一組63例轉(zhuǎn)移性ccRCC用類似藥物治療的患者的樣本。

當(dāng)對數(shù)據(jù)進(jìn)行分類和細(xì)化時，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，免疫療法治療獲益較長且無進(jìn)展生存期的患者是那些腫瘤缺乏功能性PRBM1基因的患者。 （大約41％的ccRCC腎癌患者PBRM1基因沒有功能）。該基因編碼稱為BAF 180的蛋白質(zhì)，它是SWI / SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的PBAF亞型的亞基。

PBRM1基因功能喪失導(dǎo)致癌細(xì)胞增加表達(dá)其他基因，包括參與免疫系統(tǒng)刺激的稱為IL6 / JAK-STAT3的基因途徑。

Choueiri說：“雖然這個發(fā)現(xiàn)并沒有直接導(dǎo)致對免疫治療反應(yīng)的檢測，但我們打算在更大規(guī)模的隨機對照試驗中考察這些特殊的基因組改變，我們希望有一天這些發(fā)現(xiàn)將成為未來臨床試驗的動力。”

在第二份報告中，由Wucherpfennig領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家們從另一個角度看待了這個問題。他們使用基因編輯CRISPR / Cas9技術(shù)篩選黑素瘤細(xì)胞的基因組，使得腫瘤抵抗被免疫T細(xì)胞殺死，免疫T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)對感染和癌細(xì)胞應(yīng)答的主要參與者。搜索出現(xiàn)了約100個基因，這些基因似乎控制了黑素瘤細(xì)胞對T細(xì)胞殺死的抗性。使這些基因失活使癌細(xì)胞對T細(xì)胞殺傷敏感。為了縮小搜索范圍，Wucherpfennig研究小組確定SWI / SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的PBAF亞型 – 及Van Allen和Choueiri研究小組在腎癌細(xì)胞中所涉及的同一組蛋白 - 參與對免疫T細(xì)胞的抗性。

當(dāng)PBRM1基因在實驗中被敲除時，黑素瘤細(xì)胞對T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素-γ更加敏感，并且響應(yīng)產(chǎn)生了招募更多的腫瘤抗原T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的信號分子。 據(jù)研究人員稱，PBAF復(fù)合物中的另外兩個基因ARID2和BRD7也在一些癌癥中發(fā)現(xiàn)，而這些癌癥，如缺乏ARID2功能的黑色素瘤，也可能對檢查點阻斷作出更好的反應(yīng)。 作者指出，這些基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物“代表免疫治療的靶點，因為失活性突變使腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞介導(dǎo)的攻擊敏感”。 他們補充說，尋找改變這些靶分子的方法“將免疫治療的益處擴大到更大的患者群體，包括迄今為止對免疫治療難以治療的癌癥，將是非常重要的。”