CAR-NK療法將如何影響細(xì)胞治療領(lǐng)域進(jìn)展？

T細(xì)胞一直處于腫瘤免疫療法的中心地位。最近幾年來(lái)CAR-T療法已經(jīng)顯示出其治療某些類型癌癥的強(qiáng)大威力，F(xiàn)DA也已經(jīng)批準(zhǔn)了兩款CAR-T療法產(chǎn)品用于治療淋巴瘤或白血病。與此同時(shí)目前也有數(shù)百項(xiàng)臨床研究將CAR-T療法應(yīng)用于包括實(shí)體瘤在內(nèi)的其他疾病治療領(lǐng)域。

CAR-T療法的名稱來(lái)源于嵌合抗原受體 (chimeric antigen receptor， CAR) ，嵌合抗原受體能夠幫助免疫細(xì)胞識(shí)別特定抗原。

但T細(xì)胞只是免疫細(xì)胞中的一種，受這類療法的影響，研究人員已經(jīng)開始將其他類型的免疫細(xì)胞應(yīng)用于腫瘤免疫療法，比如NK細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞。

CAR-NK療法將有可能更加安全，制備更加迅速，造價(jià)更低，而且也有可能能夠應(yīng)用于普通CAR-T療法不適用的病人群體。CAR-巨噬細(xì)胞療法也同樣存在一些優(yōu)勢(shì)。

"盡管這些療法不太可能會(huì)取代CAR-T療法的地位，但這些療法卻有可能作為CAR-T療法的補(bǔ)充”，MD安德森癌癥研究中心的腫瘤學(xué)家Katy Rezvani這樣說(shuō)道。

Rezvani正主導(dǎo)一項(xiàng)CAR-NK療法的臨床研究，這項(xiàng)研究已經(jīng)于2017開啟，而她也正在計(jì)劃在今年下半年進(jìn)行另外一項(xiàng)臨床研究。

CAR-T療法需要首先采集病人自身的T細(xì)胞，之后將T細(xì)胞進(jìn)行改造以使其能夠表達(dá)嵌合抗原受體，從而具備殺滅特定癌細(xì)胞的能力。目前已獲批的療法均靶向CD19這一抗原。

在臨床實(shí)驗(yàn)中，CD19 CAR-T療法的療效非常驚人，但這類療法仍然存在一些問(wèn)題，比如一些病人此前接受過(guò)多輪放化療，使醫(yī)生很難采集足夠的T細(xì)胞制備CAR-T細(xì)胞。除此之外，CAR-T療法也有可能產(chǎn)生致命的毒性反應(yīng)。

然而CAR-T療法目前的**障礙在于實(shí)體瘤的療效不佳。CAR-T療法有可能無(wú)法浸潤(rùn)腫瘤，微環(huán)境的免疫抑制同樣有可能抑制CAR-T細(xì)胞的療效。目前研究人員已經(jīng)開始嘗試多種策略克服這些障礙。

而NK細(xì)胞具有一些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。NK細(xì)胞是人體對(duì)抗腫瘤的**道防線，過(guò)去20多年來(lái)科學(xué)家一直試圖使用各種方法來(lái)利用NK細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞的能力來(lái)開發(fā)相應(yīng)的療法，但這些療法的療效卻差強(qiáng)人意。因此科學(xué)家希望通過(guò)NK細(xì)胞改造，使其表達(dá)嵌合抗原受體來(lái)提高該類細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞的能力。

比如在今年初，UCSD的干細(xì)胞生物學(xué)家Dan Kaufman以及他的同事報(bào)道了一項(xiàng)研究，他們發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中，CAR-NK細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞具備類似的腫瘤殺傷作用，但CRS以及神經(jīng)系統(tǒng)損傷等毒副作用更小。而且由于CAR-NK細(xì)胞并不只是依賴CAR來(lái)識(shí)別腫瘤細(xì)胞，因此CAR-NK細(xì)胞相比CAR-T細(xì)胞出現(xiàn)抗原逃逸的可能性會(huì)更低。

CAR-NK細(xì)胞相關(guān)的臨床試驗(yàn)最早其實(shí)是2016年在中國(guó)進(jìn)行的，早期的結(jié)果表明這類療法的安全性良好。Rezvani主導(dǎo)的早期臨床研究會(huì)從淋巴瘤以及白血病開始探索。目前在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究正在測(cè)試CAR-NK療法治療腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效。

但該領(lǐng)域目前還存在一些未知的因素，比如NK細(xì)胞的來(lái)源問(wèn)題。

NK細(xì)胞與T細(xì)胞存在很多明顯的差異，如果使用非病人自身的T細(xì)胞進(jìn)行CAR-T療法治療，T細(xì)胞將有可能攻擊患者的健康組織細(xì)胞，從而引發(fā)嚴(yán)重的移植物抗宿主病。但是使用外源性NK細(xì)胞的話卻不太可能引發(fā)這種反應(yīng)。

雖然也可以從捐獻(xiàn)者身上提取NK細(xì)胞，但是這種操作成本比較高，而且對(duì)患者也有可能產(chǎn)生傷害。因此MD安德森癌癥研究中心的兩項(xiàng)臨床研究使用的都是從臍帶血中分離出的NK細(xì)胞，之后再經(jīng)過(guò)改造來(lái)表達(dá)CAR。捐獻(xiàn)的臍帶血供應(yīng)相對(duì)充足，也能夠從中提取足夠的NK細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，因此算是一個(gè)比較好的來(lái)源。

但國(guó)內(nèi)以及歐洲的這幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用的NK細(xì)胞都基于從來(lái)源于一位淋巴瘤患者的細(xì)胞株而演化來(lái)的。除此之外，Kaufman還在嘗試從其他途徑獲得NK細(xì)胞，比如通過(guò)ips細(xì)胞獲得NK細(xì)胞。

以上所有的方式都能夠獲得off the shelf CAR-NK細(xì)胞，從而避免了直接從患者體內(nèi)提自身取細(xì)胞的麻煩。

患者的免疫系統(tǒng)最終都會(huì)清除這些外源性的NK細(xì)胞，但這些NK細(xì)胞在被清除之前會(huì)有一定的時(shí)間窗口來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。目前的問(wèn)題在于這些細(xì)胞存活的時(shí)間是否能夠使其發(fā)揮足夠的抗腫瘤活性，并使患者獲益。

與NK細(xì)胞類似的是巨噬細(xì)胞也能夠?qū)鼓[瘤細(xì)胞。但有一點(diǎn)需要注意的是腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞有一些雖然能夠發(fā)揮抗腫瘤活性，但是也有一類巨噬細(xì)胞能夠抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞能夠改變巨噬細(xì)胞的行為使其有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

賓夕法尼亞大學(xué)的腫瘤學(xué)家Saar Gill發(fā)現(xiàn)了一種操作，使他們能夠?qū)⑶逗峡乖荏w裝載至巨噬細(xì)胞的同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞的這種功能轉(zhuǎn)換。Gill以及他的研究生Michael Klichinsky成立了一家公司Carisma Therapeutics，致力于該領(lǐng)域的研究。雖然仍然處于早期研究，但該領(lǐng)域的進(jìn)展還是很值得期待的。