干細(xì)胞修復(fù)損傷的記憶從從何而來(lái)

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞似乎能記住曾經(jīng)發(fā)生的損傷，從而改善未來(lái)的修復(fù)過(guò)程。當(dāng)這個(gè)機(jī)制出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，就會(huì)發(fā)生慢性炎癥。

能幫助組織從損傷中恢復(fù)的干細(xì)胞一直被認(rèn)為是發(fā)育中的“萬(wàn)能細(xì)胞”。最近的研究表明，它們還可能會(huì)以某種方式儲(chǔ)存過(guò)去的攻擊記憶，以便在未來(lái)促進(jìn)更有效的治療。

1 干細(xì)胞不只是細(xì)胞工廠

干細(xì)胞是一種具有再生和分化能力的細(xì)胞，以補(bǔ)充身體其他類(lèi)型細(xì)胞而聞名。然而，新的研究發(fā)現(xiàn)：干細(xì)胞可能有一種額外的新能力——緩存人體既往損傷及炎癥的記憶。

科學(xué)家在對(duì)皮膚、腸道和呼吸道的研究中發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞常常與免疫系統(tǒng)合作，利用這些記憶改善組織對(duì)再次遭遇損傷和致病性攻擊的反應(yīng)。

紐約大學(xué)的免疫學(xué)家 Shruti Naik 研究了皮膚和其他組織的這種記憶效應(yīng)，她說(shuō)：“我們開(kāi)始意識(shí)到干細(xì)胞并不僅僅可以生成組織，而且還具備敏銳的環(huán)境感知和反應(yīng)能力。”但當(dāng)這種能力出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，它們可能會(huì)引發(fā)一系列與慢性炎癥有關(guān)的健康問(wèn)題，比如嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)和自身炎癥性疾病。（這也許是干細(xì)胞能被用于治療免疫疾病的部分原因？）

人體中大多數(shù)組織都含有一些長(zhǎng)期存活的干細(xì)胞，可以根據(jù)需要分裂和分化成各種類(lèi)型的細(xì)胞。例如，皮膚中的干細(xì)胞可以分化成可以產(chǎn)生色素或角蛋白的細(xì)胞譜系，或者分化為汗腺細(xì)胞，甚至是分化為保持皮膚延展性的彈性細(xì)胞。

“細(xì)胞工廠”似乎是干細(xì)胞的主要職責(zé)。而現(xiàn)在，另一種思路開(kāi)始浮現(xiàn)。

2 干細(xì)胞可以記錄損傷

今年8月，波士頓地區(qū)的研究人員在《自然》雜志上發(fā)表的一篇文章為干細(xì)胞具有記憶能力提供了新證據(jù)，也是**在人類(lèi)中發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。

為什么有些人會(huì)對(duì)空氣中的灰塵、花粉等物質(zhì)產(chǎn)生慢性過(guò)敏？大多數(shù)人接觸這些過(guò)敏原只會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似感冒的輕微癥狀；但是大約有12%的人會(huì)發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)，甚至持續(xù)整年，嚴(yán)重可導(dǎo)致鼻息肉。

單細(xì)胞測(cè)序先驅(qū) Alex Shalek 和免疫學(xué)家 Jose Ordovas-Montanes 開(kāi)始著手研究這個(gè)問(wèn)題。這項(xiàng)工作是研究小組在更大范圍內(nèi)探索慢性炎癥疾病(如哮喘和炎癥性腸病)的**步。

在慢性炎癥疾病中，即使清除了過(guò)敏原，免疫系統(tǒng)仍會(huì)繼續(xù)發(fā)起不必要的攻擊。這些類(lèi)型的自身炎癥性疾病一直被認(rèn)為和免疫系統(tǒng)有關(guān)，認(rèn)為免疫系統(tǒng)反應(yīng)過(guò)度。而波士頓的研究小組懷疑可是是組織本身的問(wèn)題。

他們首先從慢性鼻竇炎患者的鼻腔提取細(xì)胞，并與對(duì)照組健康細(xì)胞進(jìn)行比較。從20個(gè)不同的人那里收集了6萬(wàn)個(gè)細(xì)胞后，他們從單個(gè)細(xì)胞中提取RNA分子并進(jìn)行測(cè)序，確定哪些基因是活躍的。在鼻竇炎患者的干細(xì)胞中，他們發(fā)現(xiàn)許多活性基因與過(guò)敏性炎癥有關(guān)，這些基因是IL-4和IL-13兩種免疫介質(zhì)的靶點(diǎn)。它們通常是小分子，在T,B淋巴細(xì)胞中傳遞信息。

事實(shí)上，靶向基因在干細(xì)胞中活躍，說(shuō)明了干細(xì)胞與免疫系統(tǒng)可以直接進(jìn)行溝通。研究人員預(yù)感這種交流可能會(huì)對(duì)慢性病產(chǎn)生影響，于是開(kāi)始了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。

研究者逐漸意識(shí)到：這些干細(xì)胞并不僅是來(lái)分化生成組織的，它們還有其他的職責(zé)。

他們從過(guò)敏患者的呼吸道中提取細(xì)胞，在培養(yǎng)液中培養(yǎng)約5周，然后對(duì)其基因活性進(jìn)行分析。他們發(fā)現(xiàn)，盡管灰塵和花粉等過(guò)敏因素不存在了，但與過(guò)敏性炎癥有關(guān)的基因仍然活躍。此外，研究人員還描述了很多這種細(xì)胞仿佛“卡”在了一種不完全成熟的狀態(tài)。

干細(xì)胞內(nèi)在免疫和炎癥記憶模式

Shalek分析認(rèn)為，這一結(jié)果表明干細(xì)胞可能會(huì)將記憶傳遞給下一代細(xì)胞，并在細(xì)胞傳代中永遠(yuǎn)保存下去。這一過(guò)程讓我們用免疫系統(tǒng)原理的思路進(jìn)行比較：B細(xì)胞和T細(xì)胞利用它們以前感染的抗原，可以更有效地抵御下一次一次相同抗原的感染。同樣，干細(xì)胞也會(huì)保留過(guò)去損傷的特性，以便在下次受傷時(shí)加強(qiáng)愈合傷口的能力。但對(duì)于過(guò)敏患者來(lái)說(shuō)，這種記憶特性顯然會(huì)造成麻煩。它可以讓干細(xì)胞**地向免疫系統(tǒng)發(fā)出過(guò)敏原存在的信號(hào)，生成一個(gè)促進(jìn)炎癥和息肉的反饋回路。

Shalek說(shuō)，了解哪些細(xì)胞是“不良分子”，以及這些分子對(duì)過(guò)敏原的反應(yīng)如何在組織中傳播，應(yīng)該可以獲得很多干預(yù)過(guò)敏的治療手段。在研究中，他們測(cè)試了阻斷IL-4和IL-13的抗體對(duì)鼻息肉患者的干細(xì)胞和分泌細(xì)胞的影響。結(jié)果表明，與健康組織相關(guān)的基因表達(dá)得到了實(shí)質(zhì)性的恢復(fù)，這是朝著新的治療方法發(fā)展邁出的堅(jiān)實(shí)一步。

3 干細(xì)胞與免疫細(xì)胞間的交互

冷泉港實(shí)驗(yàn)室的免疫學(xué)家Semir Beyaz說(shuō):“這開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)新模式，我們不僅關(guān)注這些細(xì)胞的自我更新潛能，還關(guān)注它們與周?chē)h(huán)境潛在的相互作用。”

雖然Beyaz沒(méi)有參與這項(xiàng)研究，但他在對(duì)腸道的研究取得了類(lèi)似的結(jié)果：他在2016年《自然》雜志發(fā)表的一篇論文中指出，相對(duì)于低脂飲食的小鼠，高脂飲食小鼠的腸道會(huì)產(chǎn)生更多的類(lèi)干細(xì)胞樣的細(xì)胞。這種細(xì)胞不傾向于分化成功能細(xì)胞，而是高速分裂增加其數(shù)量，這種變化與癌癥等疾病有關(guān)。

Naik說(shuō)：“從功能上講，我們知道細(xì)胞是可以被調(diào)節(jié)的。免疫學(xué)家開(kāi)始了解免疫反應(yīng)是發(fā)生在組織中，而組織對(duì)此的反應(yīng)方式是在干細(xì)胞水平上。”

幾年前，Naik與其他干細(xì)胞生物學(xué)家合作，觀察了早期損傷和炎癥對(duì)小鼠傷口愈合的影響，希望了解炎癥是否會(huì)影響干細(xì)胞。正如他們?cè)?017年發(fā)表在《自然》雜志上的論文中描述的那樣，如果小鼠某塊皮膚發(fā)炎并愈合，那么當(dāng)這個(gè)部位再次損傷后，傷口愈合的速度會(huì)是原來(lái)的2.5倍，這種能力可能持續(xù)6個(gè)月。

Naik解釋說(shuō)，在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中的干細(xì)胞儲(chǔ)存記憶功能是有益的，因?yàn)樗梢允辜?xì)胞的愈合和再生能力更強(qiáng)大。但是，正如Shalek, Barrett和Ordovas-Montanes所觀察到的，這個(gè)特性也有不良的一面：這些細(xì)胞也會(huì)記住那些不良行為。

干細(xì)胞是如何儲(chǔ)存記憶的機(jī)制還不得而知；在過(guò)敏和傷口愈合的研究中，這種機(jī)制可能涉及到DNA修飾，使某些基因被激活。Naik發(fā)現(xiàn)，兩次受傷的小鼠皮膚干細(xì)胞中的DNA包含許多疏松的片段，這意味著基因活性增強(qiáng)，其中一些開(kāi)放區(qū)域在炎癥結(jié)束后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都被保留了下來(lái)。

Naik和她的同事們最近在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表的一篇綜述論文中談到，在許多組織中，干細(xì)胞與免疫系統(tǒng)可以通過(guò)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行“對(duì)話(huà)”，雙方以及其他類(lèi)型的細(xì)胞都將其信息匯集起來(lái)，最有效地應(yīng)對(duì)不斷變化的外部環(huán)境。

無(wú)論這些對(duì)話(huà)的細(xì)節(jié)是什么，所有的證據(jù)都表明，干細(xì)胞通過(guò)保存一些“聊天記錄”，在幫助機(jī)體可以更適應(yīng)外部環(huán)境方面發(fā)揮著核心作用。

干細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的交互

Naik說(shuō)，組織從它的過(guò)往中學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)，這很有意義。這樣它就可以避免每次都要從頭開(kāi)始。